Гострий лейкоз — це системне злоякісне захворювання крові, що характеризується глибоким порушенням кровотворення, що виражається в збоченій патологічної регенерації клітин крові і появі в організмі вогнищ патологічного екстрамедулярного кровотворення (метаплазії).
Етіологія і патогенез гострого лейкозу
До теперішнього часу природа лейкозу остаточно не з'ясована. Є кілька теорій, що пояснюють його походження.
Найбільше визнання отримала вірусна теорія. Її прихильники вважають, що захворювання викликається вірусом, який може знаходитися в латентному, «максимальному» стані до тих пір, поки не створяться умови для реалізації його патогенних властивостей.
В етіології лейкозу грають роль і деякі хімічні фактори, що володіють мутагенні властивості, а також іонізуючарадіація, що знаходить підтвердження в експериментальних і клінічних дослідженнях.
Згідно Клопова теорії, в основі лейкозу лежить хромосомна мутація в одній кровотворної клітці, яка, розмножуючись, створює клон патологічних клітин, схильних до бластомний трансформації. Причиною мутації можуть бути найрізноманітніші екзогенні та ендогенні фактори.
Теорія пухлинної природи лейкозу розглядає лейкоз як форму бластоматозного процесу.
Велике значення при лейкозі надається процесам аутоиммунизации.
І. А. Кассирский висунув теорію «вродженої генетичної схильності» до лейкозу, яка грунтується на зв'язку лейкозу з деякими спадковими захворюваннями.
Патогенез гострого лейкозу
Патогенез лейкозу пов'язаний з порушенням Нуклеопротеїдні обміну (порушення синтезу ДНК і РНК), що призводить до патологічної проліферації і диференціації гемопоетичних клітин.
В основі захворювання лежить гиперпластический пухлинний процес в кровотворної тканини з вогнищами лейкемической метаплазії в різних органах і системах. Найбільш часто патологічне кровотворення виникає в селезінці, лімфатичних вузлах та інших органах. На поздовжньому розпилі трубчастих кісток кістковий мозок сіро-червоного або малинового кольору, желеподібної консистенції.
Класифікація гострого лейкозу
Досягнення електронної, фазово-контрастної і флюоресцентної мікроскопії в останні роки дозволили дати більш точну морфологічну характеристику лейкемических клітин. За допомогою методів цитохимического аналізу виявлено ряд цитоморфологічних типів лейкозу. Відповідно до сучасної класифікації лейкозу у дітей (Н. С. Кисляк і ін.), Виділяють лімфобластний, мієлобластну (з підваріантами), недіфференціруемого і інші цитоморфологические форми гострого лейкозу.
Форма гострого лейкозу визначається клітиною, що становить цитоморфологический субстрат захворювання, диференціація здійснюється на підставі клінічних, цитохімічних і цитологічних методів дослідження (Ю. І. Лорие).
Визначення варіанту гострого лейкозу відповідно до морфологічними і цитохимическими особливостями лейкозної клітини важливо в практичному відношенні, так як від цього залежить терапевтична тактика, зокрема вибір цитостатичних препаратів. У дитячому віці переважає лімфобластний варіант гострого лейкозу.
Клініка гострого лейкозу
У клінічному перебігу захворювання виділяють наступні періоди: початковий, період повного розвитку хвороби, період ремісії, рецидив захворювання, термінальний період.
Початок захворювання, як правило, поступове. Серед значного поліморфізму клінічних симптомів у ранньому періоді захворювання домінують такі ознаки: біль в кістках і суглобах, іноді припухлість судин, збільшення лімфатичних вузлів (частіше але типу мікрополіаденія), періодична лихоманка, геморагічні явища (геморагії на шкірі, носові кровотечі та ін.). Відзначаються блідість шкіри і слизових оболонок, ангіна, біль в животі, загальна слабкість, нездужання, підвищена стомлюваність, головний біль, емоційна нестійкість, запаморочення, зниження апетиту, диспепсичні явища і зниження маси тіла у дітей раннього віку, у старших дітей — безсоння, неуважність , іноді катаральні явища з боку дихальної системи та ін. Початковий період може бути різної тривалості (від декількох тижнів до декількох місяців) і характеризується хвилеподібно перебігу — період погіршення змінюється короткочасним поліпшенням.
При гематологічному дослідженні в цьому періоді істотних змін кількості еритроцитів і гемоглобіну немає. Може спостерігатися лейкопенія або лейкоцитоз з наявністю незначної кількості незрілих патологічних форм в лейкограмме, в деяких випадках — тромбоцитопенія або тенденція до неї, підвищення ШОЕ. В пунктаті кісткового мозку — підвищений вміст бластних клітин, кількість яких може досягати 50 — 70%.
У період повного розвитку захворювання наростають основні симптоми: геморагічні прояви — крововиливи в шкіру і слизові оболонки, носові кровотечі, виражена блідість шкіри, біль в кістках і суглобах, іноді припухлість суглобів, збільшення лімфатичних вузлів печінки, селезінки, виразково-некротичні зміни в порожнині рота і горла, лейкемические інфільтрати. У зв'язку з прогресуванням патологічного процесу загальний стан погіршується, з'являються симптоми інтоксикації: різка слабкість (діти майже не піднімаються з ліжка, мало цікавляться навколишнім), зниження апетиту, часта блювота, схуднення. У більшості випадків спостерігається підвищення температури хвилеподібного характеру, в деяких випадках температура тіла висока, субфебрильна, іноді нормальна. У деяких хворих відзначається виборче збільшення будь-якої групи регіонарних вузлів, наприклад щитовидних або середостіння.
Досить рідко у дітей спостерігається симптомокомплекс Микулича — одночасне збільшення (набрякання) слізних і слинних залоз, внаслідок їх лейкемической інфільтрації. Відзначається збільшення селезінки і печінки, у деяких хворих — гіпертрофічний гінгівіт. З боку серцево-судинної системи найбільш часто спостерігається приглушеність тонів, систолічний шум над верхівкою і підставою серця, в деяких випадках розширення його меж, тахікардія. Можливий тромбоз судин, тромбофлебіт. Ураження дихальної системи може протікати у вигляді пневмонії, плевриту, панбронхіту, іноді — некротичне ураження гортані з симптомами помилкового крупа. Збільшення лімфатичних вузлів у кореня легкого обумовлює бітональний кашель, а також компресійні явища (здавлення трахеї, п. Recurren).
Зміни функції травної системи в основному проявляється диспептичними явищами (нудота, блювота, зниження апетиту, аж до повної анорексії , в деяких випадках біль і животі, пронос, іноді дізентерійноподобний характеру). З боку нервової системи можуть бути зміни загального характеру, зумовлені інтоксикацією патологічними продуктами обміну, анемією і пов'язаної з нею гіпоксією, а також локальні симптоми, викликані лейкемической метаплазией і крововиливами в різні ділянки її. Можливі ураження спинного, головного мозку і периферичної нервової системи.
При рентгенологічному дослідженні часто виявляють остеопороз кісток, вкрай рідко — остеосклероз, а також деструктивні зміни (остеолізис) і періостальних реакції g кістковими новоутвореннями.
Відповідно до сучасних уявлень про патогенез захворювання, при гострому лейкозі уражаються всі форми кровотворення: лейко-, еритро-і тромбопоез. Клінічно це проявляється наростаючою анемією, тромбоцитопенією і значними змінами лейкоцитів. Анемія нормохромного типу різного ступеня вираженості відзначається майже у всіх хворих. У більшості випадків значно знижується кількість тромбоцитів (нижче критичних цифр). Ретракция кров'яного згустку порушена, тривалість кровотечі подовжена, ШОЕ, як правило, у багатьох хворих значно підвищена.
Основною ознакою є якісні зміни з боку білого паростка — поява незрілих патологічних клітин. Кількість лейкоцитів різне і залежить від форми лейкозу (від лейкопенії до гіперлейкоцитоз). Лейкограма в цьому періоді містить незрілі бластні і зрілі елементи гемопоезу, проміжні форми можуть бути відсутніми (лейкемічні зяяння).
В пунктаті кісткового мозку спостерігається бурхлива проліферація незрілих бластних клітин, зміст яких може сягнути 80 — 100%, є різке пригнічення еритро-і тромбпоеза (кількість клітин ерітробластного ряду знижується аж до повного зникнення, мегакаріоцити не визначаються). В результаті сучасної терапії майже у всіх дітей з гострий лімфобластний лейкоз і в 50 — 60% випадків при гострому мієлобластний лейкоз вдається досягти повної клініко-гематологічної ремісії. Її критеріями є відсутність будь-яких клінічних ознак захворювання, нормалізація складу периферичної крові і наявність в кістковому мозку не більше 5% бластних клітин. Період ремісії триває від 6 — 8 місяців до декількох років. Зустрічаються Сверхдлительного ремісії — більш 10 років. Однак у більшості хворих, незважаючи на безперервну підтримуючу терапію, наступає рецидив захворювання, який піддається лікуванню значно гірше, ніж перший період.
В термінальному періоді на перший план виступають загальні симптоми, пов'язані з глибокими, необоротними змінами в життєво важливих органах. Хворі перебувають у стані важкого токсикозу, адінамічни, сонливі, іноді період адинамии змінюється збудженням, виникають марення, галюцинації, відзначається різке зниження апетиту, аж до повної анорексії, блювання (нерідко з кров'ю), виснаження. З'являються ознаки недостатності кровообігу: задишка, розширення меж серця (частіше в поперечнику), глухість тонів, систолічний шум над всією областю серця, тахікардія, ритм галопу, аритмія, пастозність, іноді набряки обличчя і нижніх кінцівок. Пульс слабкого наповнення, малий, артеріальний тиск часто знижений, венозний — підвищений. У всіх хворих відзначається різка блідість шкіри і слизових оболонок, виражений геморагічний синдром, збільшення лімфатичних вузлів, посилення кістково-суглобової і абдомінальної болю, збільшення печінки і селезінки. З'являються некротичні зміни шкіри та слизових оболонок, гнильний запах з рота. В цьому періоді приєднується вторинна інфекція з розвитком важких ускладнень септичного характеру (часто — пневмонія).
При дослідженні крові у всіх хворих відзначається різка анемія і тромбоцитопенія. Кількість лейкоцитів, як правило, підвищується, тільки у деяких хворих залишається зниженим. Кількість незрілих форм у багатьох випадках досягає 80 — 95%, виражено лейкемічні зяяння. Кістковий мозок майже повністю представлений незрілими клітинними елементами (лімфобластами, мієлобласти — в залежності від варіанту гострого лейкозу). Повна редукція ерітробластного і мегакариоцитарного паростків.
Діагноз гострого лейкозу
Діагноз лейкозу встановлюється на підставі клінічних даних з урахуванням результатів гематологічних досліджень. Доцільна диференціація мієлобластній і лімфобластній форм лейкозу. Перша виникає в старшому віці, характеризується більш важким перебігом, вираженою анемією та геморагічним синдромом, помірної гіперплазію печінки, селезінки, лімфатичних вузлів. Для лімфобластній форми гострого лейкозу характерні різка гіперплазія лімфатичних вузлів різної локалізації, менш виражені анемічний і геморагічний синдроми, більш сприятливий перебіг.
Велике значення має дослідження пунктату кісткового мозку, так як в периферичної крові може не бути бластних клітин крові. У диференціації мієлобластній і лімфобластній форм значну роль відіграють цитохимические методи дослідження, зокрема визначення в клітинах крові глікогену, пероксидази і ліпідів. При наявності болю в кістках і суглобах захворювання диференціюють з ревматичних процесом, при геморагічному синдромі — з геморагічним діатезом, при прогрессірущей блідості шкіри — з різними формами анемії.
Прогноз гострого лейкозу
Прогноз при всіх формах гострого лейкозу несприятливий. При сучасних методах лікування вдається отримати ремісії різної тривалості, завдяки чому можна продовжити життя дитини до 1 — 1,5, рідше 2 — 3 і вкрай рідко до 5 років і більше.
Лікування гострого лейкозу
У лікуванні хворих на гострий лейкоз за останні 20 років досягнуто значних успіхів. В даний час загальновизнано комплексний метод лікування, яке слід починати з організації лікувально-охоронного режиму, дотримання умов максимальної асептики.
Терапія при гострому лейкозі включає кілька етапів:
1) індукція ремісії,
2) консолідація ремісії,
3 ) підтримуюча терапія з циклами реіндукціі ремісії.
Медикаментозна терапія проводиться препаратами цитостатичної дії, яка спрямована на максимальне знищення патологічних лейкемических клітин. Це досягається шляхом комбінації декількох цитостатиків, що діють на різні фази мітотичного циклу злоякісних клітин. Найефективнішою при гострому лімфобластний лейкоз у дітей є схема ВАМП. Вона складається з винкристина, метотрексату, меркаптопурина і преднізолону. Вінкристин призначають на 2-й і 10-й день циклу в дозі 2 мг / м2 (поверхня тіла визначається за спеціальними номограмами), діє на метафазу мітозу (М), меркаптопурин — щодня в дозі 60 мг / м2, діє на фазу синтезу ДНК (S-фазу), преднізолон — щодня в дозі 40 мг / м2, діє на пресинтетичний фазу (G,), метотрексат — 20 мг / м2 на 1, 5 і 9-й день, діє на фази S і G1. Лікування за схемою ВАМП дозволяє отримати при гострому лімфобластний лейкоз у дітей в 80% випадків повну клініко-гематологічну ремісію.
Після досягнення ремісії проводиться додатковий курс терапії — консолідація ремісії. Надалі переходять на підтримуючу терапію, яка проводиться меркаптопурином, циклофосфаном, метотрексатом та іншими цитостатичними препаратами, з періодичними курсами реіндукціонной терапії за схемою ВАМП.
Необхідною елементом терапії є профілактика нейролейкоза — грізного ускладнення основного захворювання — ураження нервової системи, що виникає, як правило, у довго живуть хворих. Профілактика нейролейкоза починається під час індукційного лікування, шляхом Інтралюмбальні введення цитостатиків (метотрексат, цитозин — арабинозид), заключним етапом є опромінення голови в дозі 24 Дж / кг на курс, що проводиться відразу після досягнення повної клініко-гематологічної ремісії.
Значно гірше піддаються лікуванню нелімфобластні форми гострого лейкозу (мієлобластна, промієлоцитарному, міеломонобластний). Ці форми вимагають ще більш жорсткого цитостатического удару, ніж лімфобластний варіант, що досягається шляхом збільшення комбінацій цитостатиків або їх дози. Схема ЦВАМП включає ще один цитостатик — циклофосфан (в дозі 200 мг / м2 через день).
Схема Помпеї — курс лікування 5 днів (преднізолон — 200 мг / м2 щодня, онковін або вінкристин — 2 мг / м2 в 1-й день, метотрексат — 7,5 мг / м2 щодня, пурінетол або меркаптопурин — 500 мг / м2 щодня).
Поряд з вищевказаної терапією в комплекс лікувальних заходів слід включати трансфузии свежезаготовленной крові і еритроцитної маси, при необхідності — інших елементів крові (лейкотромбоцітной маси), вітамінотерапію, препарати кальцію, при вираженій лихоманці з підозрою на приєднання вторинної інфекції — антибіотики , а також інші симптоматичні засоби (серцеві, кисень і ін.).
В останні роки при гострому лейкозі застосовують також методи мобілізації імунної системи хворого. З цією метою розробляються роздільні методи ауто- і перехресної імунізації. Вивчається пасивна циклічна імунізація аутоплазмой і аутолейкоціти і активна імунізація алогенних лейкозних клітинами (С. В. Скурковіч і співавт.).
У період ремісії хворі потребують диспансерного спостереження і підтримуючої терапії, основою якої є тривале застосування цитостатичних засобів.