Неходжкінські лімфоми — гетерогенна група злоякісних лімфопроліферативних пухлин, що відрізняються за біологічними властивостями, морфологічною будовою, клінічних проявах, відповіді на терапію і прогнозу. Традиційно в нашій країні для визначення цієї патології використовувався запропонований Р.Вірхова в 1881 р термін «лімфосаркомі». 

Захворюваність неходжкінських лімфом

Захворюваність HXЛ має незмінну тенденцію до зростання протягом останніх років, вона вище в розвинутих країнах світу, де збільшилася більш ніж на 50% за останні 20 років і перевищує за темпом приросту лімфому Ходжкіна. HXЛ зустрічаються повсюдно, проте мають неоднаковий рівень захворюваності в різних регіонах земної кулі — рідко виявляються в Японії, Індії, Сінгапурі, вельми поширені в США, Канаді, Африці. Відзначаються расові відмінності захворюваності: білошкірі хворіють значно частіше чорношкірих, американці частіше японців (незалежно від місця проживання).

У Росії HXЛ становлять 2,5% від усіх злоякісних пухлин, в 2006 р виявлено 8956 нових випадків, серед чоловіків захворюваність склала 7,0 на 100 000, серед жінок — 5,9 на 100 000. ННееходжкіскімі лімфоми хворіють люди різного віку. Захворюваність зростає паралельно віком, більше половини випадків виявляється у віці старше 60 років. 

Етіологія неходжкінських лімфом

Етіологія неходжкінських лімфом остаточно не встановлена. Висловлюється думка про те, що збільшують ризик розвитку неходжкінських лімфом такі фактори, як інфекційні агенти (вірус Епштейна-Барр, ВІЛ, людський Т-клітинний лімфотропний вірус типу I), фактори зовнішнього середовища (іонізуюче випромінювання, пестициди), первинний і вторинний (ятрогенний ) імунодефіцит, аутоімунні захворювання. Вельми низькою є можливість розвитку неходжкінських лімфом у кровних родичів. 

Диференціальна діагностика неходжкінських лімфом

Диференціальна діагностика лімфом повинна проводитися в першу чергу з лімфаденіту і лімфаденопатія різної етіології. Реактивні лімфаденіти виникають у відповідь на інфекцію і поділяються залежно від збудника на: 1) бактеріальні (банальні — гострі кокові лімфаденіти, опортуністичні інфекційні при СНІДі, при туберкульозі, бруцельозі, туляремії), 2) протозойні (при токсоплазмозі), 3) грибкові ( при актиномикозе), 4) спірохетозние (при сифілісі), 5) вірусні (грип, інфекційний мононуклеоз, краснуха, СНІД, хвороба Ніколя-Фавро).

Лімфаденіти можуть бути локальними і генералізованими. Лімфаденіти тільки в області «вхідних воріт» інфекції спостерігаються при грипі, при туляремії відзначається ураження однієї мигдалини, одностороннє збільшення регіонарних лімфатичних вузлів, при цьому вони безболісні, можуть розкриватися з виділенням слівкообразного гною, збільшення переважно потиличних і шийних лімфатичних вузлів спостерігається при інфекційному мононуклеозі і краснухи. Підщелепні і бічні шийні лімфатичні вузли збільшуються в поєднанні з характерними змінами в зіві і виділенням бактериоскопически коринебактерий дифтерії з плівчастих накладень. Генералізоване збільшення лімфатичних вузлів (трохи збільшені до 1-3 см лімфатичні вузли тестоватойконсистенції, не спаяні між собою і шкірою) спостерігається при ВКВ, СНІД, рідше при туберкульозі і гемолітична анемія.

Особливе місце займає хвороба Кастлемана (вперше описана в 1954 р). Виділяють дві клінічні форми хвороби: локальну (частіше при наявності гиалиново-васкулярної морфологічного варіанту) — ізольоване збільшення однієї групи периферичних лімфатичних вузлів без клінічних ознак інтоксикації і дисеміновану (морфологічно виявляється Плазмоклітинні варіант).

При дисемінованому формі у всіх хворих спостерігаються генералізована лімфаденопатія (100%), спленомегалія (80%), гепатомегалія (65%), ураження шкіри (37%), симптоми інтоксикації (95%) і Роєм-синдром у 1/4 хворих. Роєм-синдром — це поєднання полінейропатії, органомегаліей, ендокринопатії, наявності моноклонального М-протеїну в сироватці (легкі лямбда-ланцюга) в поєднанні з остеопорозом. Спостерігаються виразні відхилення в лабораторних гематологічних показниках: анемія констатується у 90% хворих, нейтропенія — у 20%, тромбоцитопенія — у 60%, збільшення ШОЕ — у 95%, гіпоальбумінемія — у 90%, кількість гамма-глобулінів збільшено в 85% випадків. Природа процесу неясна, висловлюються припущення про можливу відповідь організму на вірусну або бактеріальну інфекцію або гіперімунні відповіді на невідомий фактор або процес. Це ґрунтується на тому, що 1/3 хворих помирає від генералізованої інфекції, 1/4 хворих помирає від різних злоякісних пухлин. Останнім часом з'явилися відомості про виявлення у пацієнтів вірусу герпесу VIII типу. Принципи терапії не визначено. Світовий досвід невеликий. При локальній формі ефективно хірургічне лікування, при дисемінації процесу застосовується неінтенсивним хіміотерапія (СОР, CV, етопозид), є поодинокі згадки про ефективне застосування Мабтери, талідоміду, ганцикловіру при поєднанні хвороби Кастлемана зі СНІДом.

При яскравою клінічній картині патології , що обумовлює зміни в лімфатичних вузлах, діагноз не викликає сумніву і підтверджується відповідними діагностичними тестами. При безвиході клінічних проявів стійке збільшення лімфатичних вузлів, особливо локальне, вимагає виконання біопсії. Морфологічні зміни є провідними в трактуванні змін.

Гістологічно при реактивних лімфаденітах збережена нормальна структура лімфатичного вузла, відзначаються гіпертрофія фолікулів, реактивна інфільтрація синусів і міжфолікулярних зон нормальними клітинами, наявність великих світлих центрів розмноження. При деяких збудників гістологічна картина досить специфічна і допомагає визначити патологію, яка повинна бути виключена. Так, епітеліоїдноклітинні лімфаденіти спостерігаються при інфікуванні токсоплазмами, філяріями, лейшманиями, ехінококом. Мікобактерії туберкульозу, палички Брука, спірохети, Пастер-Туляре викликають розвиток гранулематозного епітеліоїдноклітинних клітинного лімфаденіту. Своєрідний імунобластні лімфаденіт відзначається при ВКВ і вірусних інфекціях.

У тих випадках, коли причину лімфаденопатії встановити не вдається, необхідно виключити пухлинну патологію. Основним біологічним відмінністю реактивної лимфаденопатии від пухлинної є відсутність мономорфного клітинного клону (виявлення різноманітного представництва клітинних антигенів — CD) в поєднанні з морфологічними ознаками реактивної гіперплазії.

При встановленні лимфаденопатии неясної етіології слід бути дуже обережним з призначенням терапії. Відсутність даних про природу збільшення розмірів лімфатичних вузлів диктує необхідність дослідження імунологічного статусу. Забороняється призначення імуномодуляторів і імуностимуляторів без дослідження імунологічного статусу. Призначення імунотерапії має здійснюватися відповідно до виявлених порушень імунологічного статусу. Недоцільно призначення стероїдів.

При наявності дефекту в імунному статусі лікування повинно проводитися відповідно до виявлених порушень.

Пацієнтів з лімфаденопатією неясної етіології включають в III диспансерної групи, і вони підлягають спостереженню гематолога (4 рази на рік), фтизіатра, терапевта і хірурга — 1 раз на рік, онколога — за показаннями. Показанням для звернення до онколога є наявність негативної динаміки: поява нових лімфатичних вузлів, зростання лімфатичних вузлів (особливо однієї з груп), поява іншої симптоматики. 

Клініка неходжкінських лімфом

Неходжкінські лімфоми починаються з появи одиночного пухлинного вузла і поширюються шляхом лимфогенного і гематогенного метастазування. Первинний пухлинний осередок може локалізуватися в лімфатичних вузлах (нодальной поразки) або в інших органах і тканинах (екстранодальна поразки). Клінічні прояви обумовлені розташуванням пухлинних вогнищ. Відзначається чітка різниця в частоті ураження різних органів і тканин. Так, ураження медіастинальної лімфатичних вузлів виникає рідше, ніж при лімфомі Ходжкіна, складаючи 15-25%, паренхіматозні легеневі ураження — 3-6%, залучення до процесу селезінки — 30-40%, печінки — 15-50%, кісток — 5 15%, органів шлунково-кишкового тракту — 10-24%, кісткового мозку — 30-60%.

Найбільш часто першим проявом хвороби є ураження лімфатичних вузлів (45-50%), при цьому периферичні лімфатичні вузли залучаються в процес значно частіше (35-38%), ніж медіастинальні, заочеревинні і внутрішньочеревні. Лімфатичні вузли з самого початку щільні, безболісні, не спаяні з шкірою і підлеглими тканинами. Пізніше вони утворюють конгломерати, нерідко досить великих розмірів. Виразка і утворення свищів спостерігається нечасто. При формуванні Свищева ходів слід пам'ятати про необхідність виключення туберкульозу та актиномікозу.

При ураженні лімфатичних вузлів шиї та середостіння можуть розвинутися явища здавлення стравоходу і трахеї, викликають дискомфорт при ковтанні їжі і кашель. Здавлення великих судин грудної порожнини (найбільш часто в задньому медіастинальної просторі) обумовлює застій в системі верхньої порожнистої вени, що виявляється ціанозом і набряком верхньої половини тіла і особи з порушеннями дихання і тахікардією. Лімфатичні вузли черевної порожнини і заочеревинного простору, досягаючи значних розмірів або локалізуючись в функціонально відповідальних зонах, можуть зумовити розвиток кишкової непрохідності, застій в портальній системі і порушення лімфовідтоку з нижньої половини тіла (як наслідок — розвиток асциту, набряків нижніх кінцівок, статевих органів), поява механічної жовтяниці, порушення сечовиділення.

Пухлинні освіти носоглотки мають вигляд горбистої пухлини блідо-рожевого кольору, швидко ростуть, можуть проростати гратчастий лабіринт, верхнечелюстную пазуху, орбіту, викликаючи екзофтальм. Основними клінічними симптомами є утруднення носового дихання і зниження слуху. Мигдалики можуть різко збільшуватися в розмірах, іноді, при двосторонньому ураженні, майже змикатися один з одним і швидко виразками.

При ураженні молочної залози пухлина може визначатися у вигляді дифузного ущільнення або досить чіткого пухлинного вузла з проростанням шкіри і підлеглих тканин або без нього. Симптом умбілікаціі (втягнення соска) не виражений. Поразка яєчка починається з окремої ділянки, але швидко поширюється на весь орган, як правило, не викликаючи спонтанних болів. Однак пальпація буває болючою. Яєчко має гладку або горбисту поверхню і різну щільність — від еластичної до кам'янистої. Шкіра над пухлиною частіше залишається рухомий, але іноді пухлина проростає шкіру мошонки і розпадається з утворенням виразки. При поєднанні ураження яєчка і регіонарних (пахово-клубових) лімфатичних вузлів відзначається набряк мошонки. Володіючи несприятливим прогнозом, лімфоми яєчка мають схильність до раннього гематогенному дисемінації (зокрема, поразки ЦНС), ураження другого яєчка.

HXЛ шкіри проявляється по-різному. Може мати місце поступово зростаючий солітарний пухлинний вузол в товщі шкіри і в підшкірній клітковині або поява слідом за дрібним внутрішньошкірним вузликом безлічі інших вузлів різних розмірів. Вони зазвичай щільні, безболісні, можуть розташовуватися групами і зливатися в щільні інфільтрати з горбистою поверхнею, нерідко мають схильність до виразки. Колір шкіри над ними може бути не змінений або набуває темно-багряну забарвлення. У частини хворих первинні прояви протікають по типу різних дерматитів.

Особлива клінічна картина розвивається при ураженні центральної нервової системи. Як правило, воно є наслідком гематогенного діссемінірованія неходжкінських лімфом, виявляється в середньому через 1,5 року від початку хвороби, переважно при неходжкінської лімфомі високого ступеня злоякісності. Збільшення ризику вторинного ураження ЦНС відзначається при масивному ураженні медіастинальної лімфатичних вузлів, яєчок, синусів, лейкемической трансформації кісткового мозку, при наявності лімфоми Беркітта. Рідше зустрічається ізольоване первинне ураження ЦНС. Клінічна картина дуже різноманітна і різниться в залежності від локалізації пухлини: поява одиночного або рідше множинних вузлових утворень в тканини головного мозку (пухлинна форма) супроводжується неврологічною симптоматикою, характерною для ураження тих чи інших відділів головного мозку, а залучення оболонок мозку (лептоменінгеальних форма) обумовлює картину, що нагадує менінгіт (різкий головний біль, нудота, блювота, позитивні менінгеальні симптоми).

При розташуванні пухлини в шлунково-кишковому тракті не спостерігається специфічних, властивих тільки неходжкінських лімфом, клінічних ознак. Хворі скаржаться, що відзначаються при будь-якої пухлини цієї локалізації: болі, нудота, зниження апетиту, втрата ваги. Виразність клінічних проявів захворювання зумовлюють локалізація і форма росту пухлини. Частота ураження різних відділів шлунково-кишкового тракту неоднакова: у більшості пацієнтів (96%) відзначається ізольоване залучення в патологічний процес одного з відділів, одночасне ураження кількох відділів спостерігається рідко (4%). Однак слід підкреслити, що нерідко (15-20%) в одному органі відзначається розвиток декількох ізольованих один від одного пухлинних вогнищ, дещо частіше це зустрічається при неходжкінських лімфомах шлунка і тонкої кишки. Як при ізольованому, так і при одночасному ураженні найбільш часто вражаються шлунок і тонка кишка.

У 2/3 хворих пухлина ШКТ виявляється першим проявом хвороби — первинне ураження. Вторинне залучення ШКТ відбувається переважно метастатичних (майже в 90%), а проростання в стінку травної трубки з прилеглих пухлин зустрічається нечасто (10%). Инфильтративная форма зростання пухлин виявляється найбільш часто (50%), екзофітна форма становить 20-25%, рідше відзначаються змішана і виразкова форми (& lt, 15%). Це пояснює високу частоту ускладнень у вигляді кровотечі, перфорації і перитоніту, кишкової непрохідності з високою смертністю (12-19%).

Найбільш інформативними в діагностичному відношенні є ендоскопічне та рентгенологічне дослідження. Підслизовий зростання пухлини нерідко ускладнює правильну інтерпретацію рентгенологічних даних. Ендоскопічна семіотика неходжкінських лімфом добре вивчена, а можливість біопсії зміненої ділянки слизової оболонки збільшує ймовірність встановлення правильного діагнозу.

Першим етапом метастазування при неходжкінських лімфомах шлунково-кишкового тракту є регіонарні лімфатичні вузли. До моменту діагностики лише у 16% хворих процес визначається виключно в травній трубці, а майже у половини пацієнтів спостерігається поєднання органної патології з ураженням регіонарних лімфатичних вузлів. Ці особливості розвитку диктують особливий підхід до визначення терапевтичної тактики.

Симптоми інтоксикації при неходжкінських лімфомах виражені дещо рідше, ніж при лімфомі Ходжкіна. Констатація їх проводиться за принципами, прийнятими для лімфоми Ходжкіна. Наявність симптомів інтоксикації негативно позначається на прогнозі.

Вражаючи спочатку одну анатомічну зону, пухлина поступово генерализуется. Закономірності метастазування в певний мірі залежать від розташування первинного вогнища. З найбільшою частотою відбувається метастазування в однорідні органи і тканини. Цей тип генералізації є основним для вихідного ураження лімфатичних вузлів, шкіри, кісток. Велика ймовірність появи пухлини в шлунку при початку хвороби з залучення лімфатичного апарату кільця Вальдейера. Відомо, що при початковому залученні в процес лімфатичних вузлів середостіння відбувається переважно гематогенна дисемінація з ураженням легеневої тканини, ЦНС, наднирників, кісткового мозку. В кістковому мозку розвивається вогнищева або дифузна пухлинна інфільтрація.

Клінічний варіант захворювання з вихідним локалізованим ураженням екстранодальних органів і тканин визначається як первинна екстранодаяьная неходжкінські лімфоми. Число випадків екстранодальних форм неходжкінських лімфом збільшується у всьому світі. У США, де темп приросту захворюваності неходжкінські лімфоми найвищий, щорічно число екстранодальних неходжкінських лімфом збільшується на 3,0-6,9% в порівнянні зі збільшенням нодальной проявів хвороби на 1,7-2,5%.

частота ураження різних органів і тканин неоднакова: найбільш часто ізольовано залучаються шлунково-кишковий тракт (24,3%), кільце Вальдейера (19,4%), головний мозок (10%), значно рідше — молочна залоза (2,0%) , легкі і плевра (1,1%).

Прогноз пухлин різних локалізацій дуже різноманітний: до сприятливих варіантів (5-річна виживаність вище 60%) відносяться первинні неходжкінських лімфом шлунково-кишкового тракту, кільця Вальдейера, орбіти, слинних залоз, на противагу цьому високу злоякісність відрізняються первинні лімфоми яєчка і яєчників, кісток, молочної залози і центральної нервової системи.