Клінічними особливостями неходжкінських лімфом високого ступеня злоякісності є швидкий ріст пухлинних утворень і схильність до раннього прогресуванню. Основний лікувальний підхід при III-IV стадіях — поліхіміотерапія. Завданням лікування агресивних неходжкінських лімфом є досягнення повної ремісії.
Першою лінією терапії дисимінованих неходжкінських лімфом високого ступеня злоякісності служить схема CHOP (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізолон), визнана раніше «золотим стандартом»: при загальній ефективності вище 80% частота досягнення повних ремісій складає 50-55% . Найбільш чутлива до пий дифузна крупноклеточная лімфома (частота повної ремісії — 58-62%). Аналіз віддалених результатів показує, що 1/3 первинних хворих можуть бути вилікувані. Однак встановлено зниження частоти повних ремісій і 5-річної виживаності більш ніж на 30% при наявності у хворих в момент початку лікування 3 несприятливих факторів прогнозу і більш.
Оскільки вік є незалежним несприятливим фактором прогнозу, одним з найважливіших свідчень в нині стало застосування ритуксимабу в поєднанні зі схемою CHOP (схема R-CHOP) в якості I лінії лікування літніх хворих дифузійної крупноклеточной в-клітинної лімфомою: додавання Мабтери до CHOP значно збільшує частоту ПР, загальну і безподієвості виживаність у літніх. При цьому не зафіксовано збільшення числа побічних ефектів. R-CHOP визнаний стандартом лікування хворих старше 60 років.
Також рекомендується літнім хворим на першому етапі лікування використання схеми СЮР (циклофосфан, ідарубіцин, вінкристин, преднізолон) (рівна ефективність поєднується з меншою кардиотоксичностью) і 2-тижневої CHOP (для осіб старше 70 років) з заміною доксорубіцину на епірубіцин.
Додавання етопозиду (схема СНОЕР) обумовлює достовірне збільшення частоти настання повних ремісій і 5-річної безподійного виживання. Зменшення тривалості інтервалу позитивно позначається на тривалості загального виживання. Грунтуючись на даних про ефективність і токсичність, в даний час визнано доцільним в I лінії терапії хворих у віці до 60 років використовувати схему СНОЕР. При сприятливому прогнозі слід застосовувати схему СНОЕР-21, а при несприятливому прогнозі (наявності более3 несприятливих факторів прогнозу, великих пухлинних масах — розміри більше10 см в діаметрі, значне ураження медіастинальної лімфатичних вузлів, тестикулярной лімфомі) — СНОЕР-14 або CHOP-14. Хворим старше 60 років при несприятливому прогнозі показано використання схеми CHOP-14. Скорочення інтервалу до 10 днів в схемах СНОЕР-14 або CHOP-14 вимагає здійснення лікування з обов'язковим профілактичним застосуванням колониестимулирующих факторів (філграстим, Ленограстім) в дозі 300 мкг з 6-го по 11-й дні кожного циклу.
Використання багатокомпонентних схем (M-BACOD, ргоМАСЕ-МОРР, proMACE-CytaBOM, МАСОР-В) не покращує результативності схеми CHOP, але значно збільшує токсичність, аж до фатальної, що дозволило виключити їх зі схем I лінії терапії.
Лікувальна тактика складається з проведення лікування до досягнення повної ремісії з наступним проведенням 2 аналогічних циклів з метою консолідації. Якщо повна ремісія зафіксована після 3 лікувальних (індукційних) циклів, кількість консолідуючих циклів збільшується до трьох. Якщо після 3 індукційних циклів досягнута часткова ремісія, проводиться ще 5 аналогічних циклів. Якщо здійснення 8 лікувальних циклів не привело до очікуваного результату, слід перейти до терапії 11 лінії.
Заключним етапом 1 лінії лікування є променева терапія, яка проводиться на зони початково великих пухлинних мас ( «bulky»), екстранодальна вогнища і резидуальних лімфатичні вузли більше2 см з використанням стандартного режиму (2 Гр / день, 5 днів в тиждень) до сумарної осередкової дози 32-36 Гр.
Ефективність повторного лікування помітно нижче первинного. Вона залежить багато в чому від результатів попередньої терапії, терміну настання, тривалості і повноти ремісії. При рецидивах, особливо перших, можна отримати повторні ремісії у 70- 80% пацієнтів, з них у 30-35% — повні. На противагу цьому, подолати первинну резистентність досить важко: ремісії вдається отримати лише у 1/3 хворих і з ніхлішь в 8-10% — повні. Безперечно більш прогностично сприятливим є перший рецидив, результати лікування чітко краще, але залежать від терміну його настання: терапія «раннього» рецидиву (що розвинувся в перші 6 місяців) значно менш результативна в порівнянні з лікувальними можливостями «пізнього» рецидиву (виявленого через 1 рік і більше після завершення терапії). При пізньому рецидиві допустима спроба використання лікування, котрий тривалий позитивний ефект, на противагу цьому, ранній рецидив завжди диктує необхідність зміни терапії. На результативність повторного лікування впливає і ефективність попередньої терапії.
При неефективності I лінії терапії доцільна зміна лікування — використання схем II лінії. При неходжкінських лімфомах немає чітких рекомендацій послідовного застосування різних режимів. В основі повторного лікування лежить використання комбінацій з включенням препаратів, що не застосовуються на перших етапах терапії: цитарабін (MAP, РАС), цисплатин (РЕВ, Семра, MEPD, GPD), ифосфамид (VIM, MIV, IVAM, ICE), етопозид і мітоксантрон (OPEN, VEMP), а також гемзар (GPD). Ці комбінації можуть використовуватися в підвищених і високих дозах (Dexa-BEAM, DHAP, ESHAP), ця терапія повинна проводитися в стаціонарах, які мають досвідом використання інтенсивних хіміотерапевтичних режимів з адекватним забезпеченням супровідної терапії (колониестимулирующие чинники, антибіотики, протигрибкові, противірусні препарати та ін. ). Однією з можливостей підвищення ефективності режимів хіміотерапії II лінії є додавання ритуксимабу в дозі 375 мг / м2 в 1-й день кожного циклу.
У чутливих хворих ефект може наступати швидко. Розпад пухлинних мас небезпечний розвитком «лізис-синдрому», для профілактики сечокислий обструктивної нефропатії, провідного симптому швидкого розпаду пухлини, обов'язково використання алопуринолу (400-600 мг / день) за 2-3 дні до початку лікування і протягом усього періоду наростаючого позитивного дії цитостатиків (скорочення розмірів пухлини).
Наведені принципи терапії використовуються при всіх агресивних неходжкінських лімфомах, але існують особливості лікування деяких конкретних форм неходжкінських лімфом.
Першою лінією терапії дисимінованих неходжкінських лімфом високого ступеня злоякісності служить схема CHOP (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізолон), визнана раніше «золотим стандартом»: при загальній ефективності вище 80% частота досягнення повних ремісій складає 50-55% . Найбільш чутлива до пий дифузна крупноклеточная лімфома (частота повної ремісії — 58-62%). Аналіз віддалених результатів показує, що 1/3 первинних хворих можуть бути вилікувані. Однак встановлено зниження частоти повних ремісій і 5-річної виживаності більш ніж на 30% при наявності у хворих в момент початку лікування 3 несприятливих факторів прогнозу і більш.
Оскільки вік є незалежним несприятливим фактором прогнозу, одним з найважливіших свідчень в нині стало застосування ритуксимабу в поєднанні зі схемою CHOP (схема R-CHOP) в якості I лінії лікування літніх хворих дифузійної крупноклеточной в-клітинної лімфомою: додавання Мабтери до CHOP значно збільшує частоту ПР, загальну і безподієвості виживаність у літніх. При цьому не зафіксовано збільшення числа побічних ефектів. R-CHOP визнаний стандартом лікування хворих старше 60 років.
Також рекомендується літнім хворим на першому етапі лікування використання схеми СЮР (циклофосфан, ідарубіцин, вінкристин, преднізолон) (рівна ефективність поєднується з меншою кардиотоксичностью) і 2-тижневої CHOP (для осіб старше 70 років) з заміною доксорубіцину на епірубіцин.
Додавання етопозиду (схема СНОЕР) обумовлює достовірне збільшення частоти настання повних ремісій і 5-річної безподійного виживання. Зменшення тривалості інтервалу позитивно позначається на тривалості загального виживання. Грунтуючись на даних про ефективність і токсичність, в даний час визнано доцільним в I лінії терапії хворих у віці до 60 років використовувати схему СНОЕР. При сприятливому прогнозі слід застосовувати схему СНОЕР-21, а при несприятливому прогнозі (наявності более3 несприятливих факторів прогнозу, великих пухлинних масах — розміри більше10 см в діаметрі, значне ураження медіастинальної лімфатичних вузлів, тестикулярной лімфомі) — СНОЕР-14 або CHOP-14. Хворим старше 60 років при несприятливому прогнозі показано використання схеми CHOP-14. Скорочення інтервалу до 10 днів в схемах СНОЕР-14 або CHOP-14 вимагає здійснення лікування з обов'язковим профілактичним застосуванням колониестимулирующих факторів (філграстим, Ленограстім) в дозі 300 мкг з 6-го по 11-й дні кожного циклу.
Використання багатокомпонентних схем (M-BACOD, ргоМАСЕ-МОРР, proMACE-CytaBOM, МАСОР-В) не покращує результативності схеми CHOP, але значно збільшує токсичність, аж до фатальної, що дозволило виключити їх зі схем I лінії терапії.
Лікувальна тактика складається з проведення лікування до досягнення повної ремісії з наступним проведенням 2 аналогічних циклів з метою консолідації. Якщо повна ремісія зафіксована після 3 лікувальних (індукційних) циклів, кількість консолідуючих циклів збільшується до трьох. Якщо після 3 індукційних циклів досягнута часткова ремісія, проводиться ще 5 аналогічних циклів. Якщо здійснення 8 лікувальних циклів не привело до очікуваного результату, слід перейти до терапії 11 лінії.
Заключним етапом 1 лінії лікування є променева терапія, яка проводиться на зони початково великих пухлинних мас ( «bulky»), екстранодальна вогнища і резидуальних лімфатичні вузли більше2 см з використанням стандартного режиму (2 Гр / день, 5 днів в тиждень) до сумарної осередкової дози 32-36 Гр.
Ефективність повторного лікування помітно нижче первинного. Вона залежить багато в чому від результатів попередньої терапії, терміну настання, тривалості і повноти ремісії. При рецидивах, особливо перших, можна отримати повторні ремісії у 70- 80% пацієнтів, з них у 30-35% — повні. На противагу цьому, подолати первинну резистентність досить важко: ремісії вдається отримати лише у 1/3 хворих і з ніхлішь в 8-10% — повні. Безперечно більш прогностично сприятливим є перший рецидив, результати лікування чітко краще, але залежать від терміну його настання: терапія «раннього» рецидиву (що розвинувся в перші 6 місяців) значно менш результативна в порівнянні з лікувальними можливостями «пізнього» рецидиву (виявленого через 1 рік і більше після завершення терапії). При пізньому рецидиві допустима спроба використання лікування, котрий тривалий позитивний ефект, на противагу цьому, ранній рецидив завжди диктує необхідність зміни терапії. На результативність повторного лікування впливає і ефективність попередньої терапії.
При неефективності I лінії терапії доцільна зміна лікування — використання схем II лінії. При неходжкінських лімфомах немає чітких рекомендацій послідовного застосування різних режимів. В основі повторного лікування лежить використання комбінацій з включенням препаратів, що не застосовуються на перших етапах терапії: цитарабін (MAP, РАС), цисплатин (РЕВ, Семра, MEPD, GPD), ифосфамид (VIM, MIV, IVAM, ICE), етопозид і мітоксантрон (OPEN, VEMP), а також гемзар (GPD). Ці комбінації можуть використовуватися в підвищених і високих дозах (Dexa-BEAM, DHAP, ESHAP), ця терапія повинна проводитися в стаціонарах, які мають досвідом використання інтенсивних хіміотерапевтичних режимів з адекватним забезпеченням супровідної терапії (колониестимулирующие чинники, антибіотики, протигрибкові, противірусні препарати та ін. ). Однією з можливостей підвищення ефективності режимів хіміотерапії II лінії є додавання ритуксимабу в дозі 375 мг / м2 в 1-й день кожного циклу.
У чутливих хворих ефект може наступати швидко. Розпад пухлинних мас небезпечний розвитком «лізис-синдрому», для профілактики сечокислий обструктивної нефропатії, провідного симптому швидкого розпаду пухлини, обов'язково використання алопуринолу (400-600 мг / день) за 2-3 дні до початку лікування і протягом усього періоду наростаючого позитивного дії цитостатиків (скорочення розмірів пухлини).
Наведені принципи терапії використовуються при всіх агресивних неходжкінських лімфомах, але існують особливості лікування деяких конкретних форм неходжкінських лімфом.