Макроглобулінемія Вальденстрема — рідкісне захворювання крові , викликане злоякісної мутацією В-лімфоцитів ( плазмоцитов ), які виробляють моноклональних макроглобулин М (М-IgM). Гістологічно — лімфоплазмоцитарна лімфома з продукцією М-IgM . Відноситься до групи моноклональних гаммапатій, як і множинна мієлома.

Зустрічається у осіб старшого віку. Основні симптоми хвороби Вальденстрема — порушення зору, неврологічні розлади, носові кровотечі, збільшення печінки і селезінки, лімфатичних вузлів, анемія і підвищена кровоточивість.

У лікуванні використовуються цитостатики, симптоматична терапія, плазмаферез, специфічні анти-CD20 антитіла проти пухлинних клітин.

На 10-11 випадків множинної мієломи припадає 1 випадок хвороби Вальденстрема.

Історія вивчення хвороби Вальденстрема

у 1944 році шведський професор Ян Госта Вальденстрем описав двох пацієнтів з крововиливами в ротовій порожнині, частими носовими кровотечами, збільшеними лімфатичними вузлами , анемією, тромбоцитопенією , і підвищенням ШОЕ і високою в'язкістю плазми крові. В кістковому мозку спостерігалося збільшення числа лімфоїдних клітин. Підвищену густоту крові він пояснив аномально високим рівнем високомолекулярних білків, а відсутність болів в кістках кардинально відрізняло нове захворювання від відомої раніше множинної мієломи.

Епідеміологія хвороби Вальденстрема

Хвороба Вальденстрема зустрічається рідко, 3 нових випадки на 1 млн жителів у рік, що складає 1-2% серед всіх гематологічних новоутворень. Середній вік появи перших симптомів 73 роки, з незначний переважанням жінок (> 3,8, +5,4). У віці до 50 років хвороба Вальденстрема практично не зустрічається, але після 80 років частота підвищується до 28,5 випадків на 1 млн населення. Подібну вікову динаміку можна пояснити поступовим накопиченням помилок в імунній системі при старінні.

Причина хвороби Вальденстрема не відома. Але, наявність В-лімфопроліферативного захворювання у прямого родича (хвороба Вальденстрема, хронічний лімфолейкоз, множинна мієлома, моноклональних гаммапатія неясного значення, злоякісна неходжкінська лімфома) підвищує ризик появи захворювання.

Відноситься до доброякісних, повільно прогресуючим захворюванням, але може мати і тяжкий перебіг. 

Симптоми хвороби Вальденстрема

всі симптоми хвороби Вальденстрема можна розділити на три групи :

• токсичність моноклонального імуноглобуліну
• недостатність функції червоного кісткового мозку
• внекостномозговая проліферація лімфоплазмоцітарной лімфоми

Цитокіни,виробляються пухлинними клітинами, призводять до появи таких симптомів:

• цитопения — зниження числа клітин крові
• субфебрилітет і фебрилитет — підвищення температури тіла до 38 і вище градусів
• нічна пітливість
• зниження ваги
• збільшення лімфатичних вузлів
• збільшення печінки і селезінки

Симптоми хвороби Вальденстрема, викликані моноклональних імуноглобуліном М

80% молекул імуноглобуліну М знаходяться всередині судин, асиметричний, великого розміру. Підвищують в'язкість крові в більшій мірі, ніж інші види імуноглобулінів ( IgG , IgA ), ушкоджують мікроціркуляціонное русло. 

Симптоми високої в'язкості крові — гіпервіскозний синдром — з'являються при щільності плазми в 4 рази перевищує щільність води, що відповідає концентрації М-IgМ більше 30 г / л.

Прояви гіпервіскозного синдрому

• спонтанні кровотечі з носа і ясен
• постійний головний біль в результаті підвищеного внутрішньочерепного тиску
• зниження зору і слуху
• запаморочення
• зниження пам'яті, інтелекту аж до недоумства
парапротеїнемічна кома (сьогодні не зустрічається)
• тромбоз центральної вени сітківки

Сітківка ока — єдине місце в тілі людини, де можна безпосередньо оглянути капіляри. Огляд очного дна — простий і доступний метод дослідження пошкодження судин викликаного гіпервіскозним синдромом.

• задишка
• застійна серцева недостатність

Наявність симптомів при хворобі Вальденстрема не залежить безпосередньо від в'язкості крові.

Кріоглобулінемія

Кріоглобулінемія — стан, при якому білки крові випадають в осад (кріопреціпітація) всередині судин при зниженні температури тіла нижче 37 ° С. Кріоглобулінемія при хворобі Вальденстрема розвивається в 10-20% випадків і проявляється у вигляді збліднення або посиніння пальців рук і ніг, кінчиків вух або носа після переохолодження.

макроглобулин може взаємодіяти з деякими чинниками згортання крові і прикріплятися до поверхні тромбоцитів , що призводить до підвищеної кровоточивості.

Відкладення імуноглобуліну М в нирках призводять до хронічної ниркової недостатності , в кишечнику — до мальабсорбції . Кожен п'ятий з хворобою Вальденстрема має периферичну демієлінізуючих сенсорну полінейропатію, що супроводжується слабкістю в руках і ногах, тремором, порушенням ходи. 

Симптоми хвороби Вальденстрема, викликані інфільтрацією кісткового мозку

• пригнічення нормального кровотворення
• анемія — зниження рівня гемоглобіну і / або еритроцитів
• зниження числа тромбоцитів — тромбоцитопенія
• рідше знижується рівень лейкоцитів — лейкопенія

Інші симптоми хвороби Вальденстрема

• збільшення лімфатичних вузлів, селезінки, печінки
• хвороба холодових аглютинінів з гемолітична анемія
• остеолиз скелета без болю в кістках
• інфільтрація інших органів — шкіри, центральної нервової системи, легенів
• легка ланцюг імуноглобуліну Мвідкладається в тканинах і з нього формується амілоїд (в серці, нирках, печінці, шлунково-кишковому тракті)
• хронічна втома, слабкість і знижена працездатність
• свербіж шкіри
• зниження імунорезистентність — часті інфекційні захворювання, особливо верхніх дихальних шляхів, кишечника, сечівника

Діагностика Вальденстрема

• загальний аналіз крові — зниження рівня гемоглобіну і / або еритроцитів, зниження числа тромбоцитів
• підвищення ШОЕ до 100 мм / год з наступним визначенням імуноглобулінів (кількісно )
• підвищення загального білка крові
• підвищення бета-2-мікроглобуліну
• електрофорез білків крові — одноріднийМ-пік між бета і гамма фракцією гаммаглобулінів — це моноклональних імуноглобулін М — не залежно від концентрації служить діагностичним критерієм діагнозу
• білок в сечі , парапротеїнурії
• підвищення густоти плазми крові
• цитогенетическое дослідження — делеция 6q в 50% випадків, прогностичне значення невідомо

• негативний результат дослідженнямутації IgH, t (14,18), t (11,14) — підтверджують діагноз хвороби Вальденстрема
• трепанобиопсия кісткового мозку з мієлограма — інфільтрація кісткового мозку малими лімфоцитами з -плазмоцитоїдні / плазмоцелюлярной диференціації, інтратрабекулярний тип інфільтрації

Стернального пункція не проводиться для виявлення хвороби Вальденстрема в зв'язку з низькою інформативністю

• проточна цитометріїкрові — CD5- +, CD10-, CD19 +, CD20 +, CD22 +, CD23-, CD25 +, CD27 +, FMС7 +, CD103-, CD138 —
• ПЛР-аналіз на точкову мутацію в гені MYD88 — 100% випадків хвороби Вальденстрема
• візуалізація збільшених лімфатичних вузлів, селезінки, печінки — УЗД

Додаткові дослідження при хворобі Вальденстрема

• печінкові проби — загальний білірубін , АСТ , АЛТ , ГГТ , лужна фосфатаза
• ниркові проби — креатинін , сечовина , сечова кислота
• КТ або ПЕТ
• електроміографія
• огляд очного дна

Лікування хворобиВальденстрема

Підтверджений діагноз хвороби Вальденстрема не служив показанням до початку лікування.

Критерії початку лікування хвороби Вальденстрема

• ознаки підвищеної в'язкості плазми крові — зміни на очному дні, неврологічні симптоми
• периферична нейропатія
• амілоїдоз з легких ланцюгів
• симптоматична кріоглобулінемія
• зниження гемоглобіну нижче 100 г / л, тромбоцитів менше100 * 10 ⁹ / л
• значне збільшення лімфатичних вузлів, печінки або селезінки, ознаки трансформації в гігантоклітинний лімфому
• інші симптоми, що торкаються якість життя пацієнта

Лікування хвороби Вальденстрема, як і інших гематологічних пухлин завжди індивідуально і залежить від віку, провідних симптомів, можливостей і досвіду лікувального закладу.

Препарати для лікування макроглобулінемії Вальденстрема

• алкилирующие цитостатики — хлорамбуцил
• глюкокортикоїди — преднізолон, дексаметазон
• аналоги пуринів — флударабин, 2-хлордеоксіаденозін, пентостатином
• рітуксімаб
алемтузумаб
• талідомід і ревлімід
• бортезоміб
• силденафіл
• іматиніб

При масивної спленомегалії проводиться видалення селезінки . При неуспішності лікування макроглобулінемії Вальденстрема або резистентності клону до застосовуваних препаратів рекомендована високодозова хіміотерапія з трансплантацією кісткового мозку .

Плазмоферез використовують для лікування гіпервіскозного синдрому. Обмінюють 1-1,5 обсягів плазми, що знижує в'язкість на 60-75%, ефект настає швидко і триває 4-6 тижнів. Плазмаферез можна проводити довічно.

Несприятливі прогностичні фактори при хворобі Вальденстрема

• вік старше 65 років
• гепато- і спленомегалія
• підвищення бета-2-мікроглобуліну
• анемія — гемоглобін нижче 100 г / л, тромбоцити нижче100 * 10 ⁹ / л
• альбумін менше 40 г / л
• рівень імуноглобуліну М не має прогностичного значення