Мієлодиспластичний синдром — група набутих захворювань кісткового мозку, виникають в результаті мутації стовбурової клітини крові з порушенням її диференціації, що веде до неефективного кровотворенню з ризиком переходу в гострий лейкоз.

Синоніми: МДС, олігобластіческій лейкоз, прелейкоз, myelodysplastic syndrome, MDS.

Міелос — відноситься до кістковому мозку, дисплазія — неправильний розвиток органів і тканин.

Особливості мієлодиспластичного синдрому

• кілька захворювань, об'єднаних в одне для зручності діагностики
• клональное порушення кровотворення з численними диспластическими змінами в кістковому мозку
• хронічний характер, з'являється поволі, а не гостро і раптово
• ймовірність трансформації в більш злоякісний лейкоз
• невідповідність між багатим клітинами (гіперцелюллярний) кістковим мозком (хоча може бути і нормо-і гіпоцеллюлярная) інедоліком клітин крові на периферії

Що таке червоний кістковий мозок?

Червоний кістковий мозок — це м'яка тканина, в якій зі стовбурної клітини утворюються:

• еритроцити — доставляють тканинам кисень, а легким — вуглекислий газ (СО ₂ )
• лейкоцити — захищають від інфекцій, кілька підвидів клітин — нейтрофіли, еозинофіли, базофіли, лімфоцити і моноцити
• тромбоцити — кров'яні пластинки, допомагають зупинити кровотечу

в кістковому мозку все клітини проходять кілька стадій розвитку, поступово перетворюючись в ту, яка відправиться «працювати» в русло крові.

Здоровий кістковий мозок містить незрілі клітини — бласти, які потім дозріють в нормальні еритроцити, лейкоцити або тромбоцити. У периферичної крові бластів немає.

Епідеміологія мієлодиспластичного синдрому

Мієлодиспластичний синдром до 40 років зустрічається вкрай рідко, але з підвищенням віку його частота швидко підвищується. Якщо в групі 60-69 років чекають 7 нових випадків на 100 тис. Населення в рік, то після 70 років — до 20-40 / на 100 тис. / Рік.

Етіологія мієлодиспластичного синдрому

Як і у більшості захворювань крові, причина мієлодиспластичного синдрому не відома. Такий МДС називають первинним .

Передбачається несколькоступенчатое дію мутагенного фактора на стовбурові клітини крові для появи порушень в її ДНК. Кістковий мозок починає виробляти структурно і функціонально аномальні клітини, які поступово витісняють нормальні.

Про вторинному мієлодиспластичний синдром говорять, коли відомий фактор, що ушкоджує — лікування цитостатичними препаратами, опромінення, повторний контакт з хімічними речовинами (органічні розчинники, бензен, пестициди).

У МДС була доведена роль інфекції (як наприклад, при лімфомі) або спадковості.

Симптоми мієлодиспластичного синдрому

Симптоми у миелодиспластического синдром дуже різноманітні, що визначено основними змінами в кістковому мозку. У частини пацієнтів може бути тільки незначна анемія, а захворювання тривалий час стабільно і не вимагає ніякого лікування. З іншого боку є і прогностично несприятливі варіанти перебігу хвороби, при яких підвищений ризик переходу МДС в більш важке захворювання — гострий лейкоз.

Якщо в загальному аналізі крові знижена кількість клітин двох ліній (наприклад, еритроцити і тромбоцити) — це біцітопенія , якщо трьох — панцитопенія .

Анемія

Анемія при мієлодиспластичний синдром зустрічається дуже часто, супроводжується зниженням числа еритроцитів і / або гемоглобіну в Загалом аналізі крові. У 80% пацієнтів гемоглобін нижче 100 г / л.

Симптоми анемії

• постійна втома
• знижена працездатність і швидка стомлюваність
• головний біль і шум у вухах
• блідість шкіри і слизових оболонок
• неможливість зосередитися
• задишка при фізичному навантаженні
• прискорене серцебиття

На вираженість симптомів анемії впливають вік пацієнта, швидкість розвитку анемії, супутні захворювання.

Лейкопенія

Зниження числа лейкоцитів в крові — лейкопенія спостерігається в кожному третьому випадку мієлодиспластичного синдрому. Нейтропения — зниження абсолютного або відносного (в лейкоцитарній формулі) числа підвиду лейкоцитів — нейтрофілів.

Нейтрофіли — основні представники лейкоцитів в крові і «займають» від 40 до 74% всієї лейкоцитарної формули. Головне завдання нейтрофілів — захистити організм від інфекцій, переважно бактеріальних і грибкових. Якщо нейтрофілів мало — розвивається імунодефіцит.

Симптоми зниження числа лейкоцитів і нейтрофілів

• частіші бактеріальні або вірусні інфекції

• в оспаленіе легких і бронхіти — підвищення температури тіла, кашель, задишка
• фарингіти, ларингіти, синусити — кашель, біль у горлі, нежить, біль при ковтанні
• запалення середнього вуха — біль у вусі, головний біль,лихоманка
• інфекція сечовивідних шляхів — часте і хворобливе сечовипускання
• інфекції травної системи — пронос, часті випорожнення, метеоризм
• запальні явища на слизовій оболонці рота — гінгівіт, стоматит

• підвищена пітливість
• підвищення температури тіла
• слабкість, втрата ваги
• збільшеннялімфовузлів

При мієлодиспластичний синдром інфекції мають більш затяжний і млявий перебіг, гірше піддаються лікуванню, можуть бути викликані незвичним збудником.

Тромбоцитопения

Тромбоцитопения — зниження числа і порушення функції тромбоцитів. У 10% пацієнтів з мієлодиспластичним синдромом.

Симптоми тромбоцитопенії

• спонтанні кровотечі з носа
• кровотечі з ясен під час чищення зубів
• більш тривалий кровотеча після дрібних хірургічних втручань — видалення зуба, рідної плями
• петехии — дрібні точкові крововиливи на шкірі ніг
• сильніші менструації у жінок
• схильність до появи синців
• рідше — крововилив в головний мозок

Діагностикамієлодиспластичного синдрому

Мієлодиспластичний синдром можна діагностітьвать в фазі змін в загальному аналізі крові, при повній відсутності будь-яких сімпмтомов, а також на стадії ускладнень у вигляді важких інфекцій або кровотеч. Симптомів, які дозволили б запідозрити виключно мієлодиспластичний синдром — немає. Основний метод діагностики — лабораторні дослідження.

• загальний аналіз крові з лейкоцитарною формулою — простий і дуже доступний метод дослідження, що дозволяє запідозрити наявність мієлодиспластичного синдрому

• зниження гемоглобіну і / або еритроцитів — з нормальним або підвищеним MCV (дуже рідко знижений), високим RDW, що свідчить про анизоцитоз — різні розміри еритроцитів
• зниження лейкоцитів, особливо нейтрофілів з появою мієлобластів і більш незрілих елементів, при оцінці лейкоцитарної формули підмікроскопом — аномалії будови ядра, вакуолізація і грануляція
• зниження тромбоцитів

• стернальная пункція або трепанобиопсия — проводяться для більш глибокої верифікації підвиду мієлодиспластичного синдрому, лікар під мікроскопом переглядає як дозрівають клітини в кістковому мозку, оцінює їх число і будова , одночасно проводиться імунофенотіпізація (визначають антигени), цитогенетическое (хромосомні аномалії), цитохимические дослідження, флуоресцентна гібридизація in situ(FISH)

Для оцінки стану інших органів і розрахунку прогностичного індексу при мієлодиспластичний синдром додатково проводять:

• печінкові проби — загальний білірубін, АСТ, АЛТ, ГГТ, лужна фосфатаза
• ниркові проби — креатин, креатинін, сечова кислота
• гормони щитовидної залози
• ферритин — для оцінки обсягу депонованого заліза
• еритропоетин
• ретикулоцити — диференційний діагноз гемолітичної анемії
• вітамін В12 і фолієва кислота — примакроцитоз в загальному аналізі крові
• антитіла до HIV
• аналізи на вірусні гепатити
• згортання крові
• проба Кумбса

Класифікація мієлодиспластичного синдрому

Класифікація мієлодиспластичного синдрому запропонована Всесвітньою організацією охорони здоров'я в 2008 році:

• рефрактерная анемія (РА)
• рефрактерная цитопения з мультилинейной дисплазією (РЦМД)
• мієлодиспластичний синдром зізольованою делецией 5 хромосоми (del 5q)
• мієлодиспластичний синдром некласифікований (МДС-Н)
• рефрактерная анемія з кільцеподібними сидеробластами (РАКС)
• рефрактерная цитопения з мультилинейной дисплазією і кільцевими сидеробластами (РЦМД-КС)
• рефрактерная анемія з надлишком бластів-1 (РАІБ-1)
• рефрактерная анемія з надлишком бластів-2 (РАІБ-2)

У діагнозі часто пишуть не повна назва, а тільки скорочення.

Міжнародна шкала оцінки прогнозу (International Scoring Prognostic System) IPSS

	Кількість бал ів
Прогностичний фактор	0	0,5	1,0	1,5	2,0
бластів в кістковому мозку (%)	менше 5	5-10	—	11-20	21-30
Каріотип	сприятливий	проміжний	несприятливий	—	—
Цитопения	0/1	2/3	—	—	—

• низький ризик — 0 балів
• проміжний 1 — 0,5-1,0 балів
• проміжний 2 — 1,5-2 бали, ризик бластоза 10-20%
• високий ризик — більше 2, 5 балів, термін переходу в гострий лейкоз 2 місяці

Рефрактарная анемія (РА) з унілінеарной дисплазією

Характерна стійка до лікування препаратами заліза, фолієвої кислоти і вітаміном В12. Зустрічається найчастіше, з мінімальним ризиком подальшої прогресії. Лікування підтримує — вітаміни, еритропоетин, переливання крові. При симптомах перевантаження залізом — комплексосвязивающіе препарати.

Рефрактерная анемія з кільцеподібними сидеробластами (РАКС)

РАКС входить в групу нізкоагрессівних МДС, а назва походить від типової знахідки в кістковому мозку — сидеробласти — підвид червоних клітин крові містять гранули заліза навколо ядра. У крові анемія, але бластів немає.

Рефрактерная цитопения з мультилинейной дисплазією (РЦМД)

В загальному аналізі крові знижена кількість кількох ліній клітин крові — нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія. В кістковому мозку менше 5% бластів і менше 15% пертсневідних сидеробластов. Якщо у пацієнта з РМЦД більше 15% сидеробластов, то говорять про РМЦД-КС (тобто з кільцевими сидеробластами). Лікування залежить від конкретного результату дослідження крові — при анемії лікуємо анемію, при нейтропенії — нейтропенія.

Рефрактерная анемія з надлишком бластів

• РАІБ-1
• РАІБ-2

Розподіл засноване на числі бластів в кістковому мозку: РАІБ-1 — 5-9% бластів, РАІБ-2 — 10-19% бластів у кістковому мозку, палички Ауера. Тяжкість і прогресування даних форм мієлодиспластичного синдрому залежить від числа змін в хромосомах.

Мієлодиспластичний синдром з ізольованою делецией 5q (5q-мінус синдром)

Назва підтипу пов'язано з відсутністю плеча q на 5-й хромосомі. Делеция може бути єдиною хромосомної аномалією або поєднуватися з іншими змінами. В загальному аналізі крові анемія, а число тромбоцитів може бути підвищено. Характерний для осіб середнього і старшого віку. Лікування — леналідомід.

Мієлодиспластичний синдром некласифікований

Ця група потрапляють всі варіанти МДС не потрапили під критерії інших груп. Наприклад, в загальному аналізі крові панцитопенія, але в кістковому мозку недостатньо диспластичность клітин (менше 10%) або зміни тільки в одній лінії клітин. Також сюди віднесені випадки з цитогенетичними аномаліями, типовими для МДС, але без диспластичних змін в кістковому мозку.

Хронічний мієломоноцитарний лейкоз — ХММЛ

Хронічний мієломоноцитарний лейкоз на сьогоднішній день віднесений в мієлодиспластичні / мієлопроліферативні захворювання. При ХММЛ-1 менше 10% бластів у кістковому мозку і більше 1 * 10 ⁹ / л моноцитів в крові. Якщо число бластів досягне 10-20% — це ХММЛ-2.

Прогностична система Всесвітньої організації охорони здоров'я (WPSS)

РЦМД, РЦМД-КС

Бали	0	1	2	3
Вид мієлодиспластичного синдрому за класифікацією ВООЗ (читайте вище)	РА, РАКС, 5q —	РАІБ-1	РАІБ-2
Каріотип	хороший	середній	поганий	—
Потреба в переливанні крові	немає	регулярна	—	—

Каріотип:

• сприятливий: нормальний, -Y, del 5q, del 20q
• несприятливий: більше 3х аномалій або аномалії 7 хромосоми
• проміжний: все інші

Групи ризику по WPSS

• дуже низький ризик 0 балів
• низький ризик 1 бал
• проміжний ризик 2 бали
• високий ризик 3-4 бали
• дуже високий ризик 5-6 балів

Лікуваннямієлодиспластичного синдрому

Лікування пацієнта з мієлодиспластичним синдромом завжди індивідуально і залежить від:

• симптомів
• стадії захворювання
• віку
• супутніх захворювань
• факторів ризику
• наявності сумісного донора

Лікування пацієнтів з низьким і середнім-1 ризиком мієлодиспластичного синдрому (IPPS 0-1)

Мієлодиспластичний синдром низького і середнього-1 ризику при відсутності змін в аналізі крові не потребує лікування, лишеперіодичне дослідження загального аналізу крові, для виявлення змін в максимально ранній фазі.

• підтримуючу терапію для усунення симптомів — переливання крові, тромбоконцентрату , лікування бактеріальних інфекцій, препарати еритропоетину, стимулятори гранулоцитів (філграстим), тромбоцитів (роміплостім).
• імуносупресори препарати — пригнічують імунну систему, використовуються в лікуванні багатьох захворювань. При мієлодиспластичний синдром імуносупресори застосовуються у пацієнтів з цитопенії при безуспішності або відсутності показань до лікування факторами зростання. Препарати:

• антімітоцітарний глобулін
• циклоспорин
• глюкокортикоїди
• і їх комбінації

• леналідомід рекомендований для лікування мієлодиспластичного сіндромома з ізольованою делецией 5q. Побічні ефекти — свербіж шкіри, висип, диспепсія, втома і підвищений ризик тромбозу.
• Алогенна трансплантація кровотворних клітин

Лікування миелодиспластического сіндромома низького і середнього-1 ризику пересадкою стовбурових клітин крові не входить в стандартний режим. Але, може бути використано у пацієнтів до 60-65 років з важкої і прогресуючої цитопенії, зниженою клітинної кісткового мозку (гіпоплазії) або наявністю сполучнотканинних волокон (фіброзу) в кістковому мозку.

При вторинної формі мієлодиспластичного синдрому (після хіміо- або радіотерапії) трансплантація необхідна, оскільки це МДС високого ризику.

Лікування пацієнтів із середнім-2 і високим ризиком мієлодиспластичного синдрому ( IPPS 1,5-2)

в даній групі вище ймовірність переходу мієлодиспластичного синдрому в гострий лейкоз, тому основна мета — віддалити прогресування захворювання і поліпшити тривалість життя.

• індукційна хіміотерапія — інтенсивна хіміотерапія комбінацією цитостатичних препаратів (тих, що застосовують в лікуванні гострих лейкозів). Умови індукційної терапії при МДС: вік до 65 років, понад 10% бластів у кістковому мозку, без супутніх важких захворювань (хвороби серця, легенів, печінки). Супроводжується багатьма побічними ефектами:

• випадання волосся
• дефекти на слизових оболонках
• нудота
• втрата апетиту
• блювота
• пронос
• висока ймовірністьприєднання бактеріальних ускладнень

• Імовірність ремісії при індукційної хіміотерапії 30-50% в залежності від підвиду мієлодиспластичного синдрому. Після індукційної хіміотерапії, як правило, слід хіміотерапія завершальна, хоча ризик рецидиву в перший рік закінчення лікування досить високий. У даній групі завжди оцінюється можливість подальшої алогенної трансплантації кісткового мозку.
• низькодозового хіміотерапія — низькі дози цітозінарабінозіда (цитозар, Алексан)
• гіпометіляціонние препарати та інгібітори гистон деацетази

• азацітідін — Відаза
• децітабін — Дакоген

мієлодиспластичний синдром у дітей

у дітей мієлодиспластичний синдром зустрічається рідко,0,5-1,5 нові випадки на 1 млн. Дітей, що становить до 5% гематологічних новоутворень. Як і у дорослих, може бути первинним і вторинним. Вторинна форма розвивається після лікування цитостатиками, опромінення, при хвороби Дауна, вроджених аномаліях кісткового мозку (анемія Фанконі). З огляду на несприятливий прогноз у дітей з мієлодиспластичним синдромом на першому місці в лікуванні завжди знаходиться трансплантація кісткового мозку.