При гемохроматозі збільшення запасів заліза асоціюється з тканинним пошкодженням (цироз, діабет, кардіоміопатія). Про розшифровці результату аналізу крові на залізо читайте по посиланням .

Причини гемохроматоза

Первинний гемохроматоз

Спадковий первинний гемохроматоз — наслідок HLA-пов'язаного аутосомно-рецесивного дефекту, що сприяє прискоренню абсорбції заліза в дванадцятипалій кишці (2-4 мг / д, норма 1 мг / д у чоловіків), що призводить до зростання відкладення заліза (близько 1 г / рік) в різних органах. Звучання надто гучне ген визначається у 10% білого населення Америки, частота гомозиготності становить 5: 1000 чоловік в Західній Європі. У 1-3% гетерозиготности — результат перевантаження залізом, можливо поєднання з порушенням абсорбції або метаболізму. 90% випадків спадкового гемохроматозу. Може бути С282У-гомозиготних або С282У / Н63D-складним гетерозиготних.

Інші первинні причини перевантаження організму залізом (можуть мати одну гемохроматозную аллель)

• Неонатальний гемохроматоз (виражені порушення внаслідок відкладень заліза в матці). Смерть зазвичай настає незабаром після народження. Явний гепатит і позапечінкові (серце, підшлункова залоза, надниркові залози, але не селезінка) сидероз з відносно невеликою виразністю в ретикулоендотеліальних клітинах. Фульмінантна печінкова недостатність включає підвищення рівня альфа-фетопротеїну . Різні рівні фібриногену , тромбоцитопенія — зниження числа тромбоцитів в крові , анемія, акантоцітоз. Маловоддя або, що рідше, багатоводдя вказують на внутрішньоутробну затримку розвитку плода або водянку плода. Дослідження печінкового заліза не проводиться: у новонароджених його рівень в нормі.
• Ювенільний спадковий гемохроматоз.
• Ацерулоплазмінемія (втрата плазмової ферроксідазой / церулоплазміном активності порушує процес виведення заліза з клітини), що призводить до гипохромной мікроцітозной анемії.Читайте про діагностику анемії в статті « Діагностика анемії. Які аналізи варто здавати? ».
• Інші (наприклад, мутація рецептора-22 або ферропортіна-1, або перевантаження залізом у африканців).

Вторинні гемохроматоза

• Надмірна прийом заліза (наприклад, надмірне медикаментозне призначення, часті і тривалі трансфузии крові).
• анемія з неефективним еритропоезу (особливо талассемия, сидеробластна анемія і т. д.) Або знижений еритропоез (хронічна гемолітична анемія).

• Хронічний гемодіаліз.
• Пізня шкірна порфірія (мала) .
• Алкогольне захворювання печінки (мале, відкладення в купферови клітинах, що не гепатоцитах) та інші захворювання печінки.
• Наступний портосистемного шунт.
• Вроджена атрансферрінемія.

Аналізи при гемохроматозі

• Підвищена сатурація трансферину , (= сироваткового заліза / загальний вміст заліза х 100) — найраніше біохімічно визначається відхилення при класичному спадковому гемохроматозі. Зазвичай більше 70% і часто 100%, повторна натщесерце сатурація трансферину понад 60% у чоловіків і більше 50% у жінок без інших причин визначається в понад 90% випадків і, можливо, вказує на гемохроматоз. 50-62% пацієнтів зазвичай гетерозіготни, але іноді виявляється у гомозиготних осіб. У більшості гетерозиготі змін не знаходять, крім тих випадків, коли є вторинні причини (наприклад, таласемія). 50% -ва сатурація трансферину має співвідношення чутливість / специфічність 52% / 91%. При більшому показнику дослідження слід повторити (натще) двічі з тижневим інтервалом. Дослідження виявляє гемохроматоз у 2-3 пацієнтів з тисячі, особливу увагу слід звернути на хворих діабетом з «засмагою» (т. Зв. бронзовий діабет), застійною серцевою недостатністю , ідіопатичною кардіоміопатією, артритом, цирозом, гипогонадизмом. У понад 45% випадків це є показанням до генетичного тестування. Стандартні маркери використовуються, так як вимір трансферину для сатурації транферріна — дороге і тривале імунологічне дослідження в більшості лабораторій.
• Підвищення феритину в сироватці (зазвичай більше 1 000 мкг / л), підвищений у 2/3 хворих на гемохроматоз, відображає акумуляцію заліза тканинами. Є хорошим показником загального заліза в організмі, але має обмежену цінність для скринінгу, так як може бути збільшений при гострому запаленні і менш чутливий, ніж сатурація трансферину на ранніх етапах патології:

• Рекомендовані для скринінгу рівні (натще):

— більше чоловіки більш 350 мкг / л, жінки більш 250 мкг / л.

— рівень 200 мкг / л у жінок і 250 мкг / л у чоловіків 70% / 80%. Може не бути підвищеним у пацієнтів, які не мають надлишків накопиченого заліза (наприклад, у дітей, молоді, у жінок в пременопаузі).

— у 40-річного пацієнта з рівнем сироваткового феритину менше 1 000 мкг / л і спадковим гемохроматоз, швидше за все, немає печінкового фіброзу, і тому біопсією печінки можна знехтувати до початку лікування.

— більше 1 000 мкг / л може свідчити про цироз у гомозиготних осіб з C282Y.

— більше 5 000 мкг / л свідчить про тканинному пошкодженні (наприклад, дегенерації печінки) з викидом феритину в кровотік.

• Критичний поріг підвищення феритину в крові , асоційований з цирозом, невідомий. Біопсія печінки, можливо, не відображено, якщо рівень феритину в нормі.
• Рівень сироваткового заліза підвищений при гемохроматозі (зазвичай більше 200 мкг / дл у жінок і більше 300 мкг / дл у чоловіків, типово 1 000 мкг / дл), але не можна вважати це єдиним скринінговим тестом, оскільки існує багато інших умов, при яких він визначається. Підтверджується повторними — принаймні двічі — дослідженнями натщесерце. Рівень сироваткового заліза може мати значні коливання: найнижчий рівень ввечері і найбільш високий між 7 і 12 годинами до полудня.
• Загальна железосвязивающая здатність трансферину (лікарі називають її ОЖСС ) знижується (~ 200 мкг / дл, часто наближається до нуля, зазвичай при вторинному типі вище, ніж при первинному).
• Біопсія печінки необхідна для підтвердження / спростування діагнозу гемохроматоза, визначення ступеня накопичення заліза і пошкодження тканинних структур (наявність фіброзу / цирозу, другіхзаболеванійпечені). Показана, якщо при повторному дослідженні рівень сироваткового феритину більше 750 мг / л і сатурація трансферину залишаються високими після 4-6-тижневого відмови від прийому алкоголю. Гістологічне дослідження при гемохроматозі підтверджує поява плям заліза (спеціальне забарвлення) в перілобулярних гепатоцитах і билиарном епітелії при спадковому гемохроматозі з невеликим скупченням в купферови клітинах (на противагу вторинної перевантаження заліза) або кістковому мозку, на тлі або без розвитку неактивного цирозу. На пізніх стадіях гемохроматоза тільки по біопсії печінки можна відрізнити спадковий гемохроматоз від вторинного гемохроматозу. Рівень заліза в печінці збільшений (норма 200-2000 мкг / г у чоловіків і 200-1600 у жінок), більше 1 000 мкг / 100 мг сухої речовини печінки характерно для гомозигот, але може досягати 5 000. У деяких гетерозигот може досягати 1000 мкг / 100 мг, але не перевищує цього рівня. Фіброз або цироз зазвичай не розвиваються при рівні менше 2 000 мкг / 100 мг сухого ваги печінки, якщо пацієнт не приймає алкоголю. Для хімічного дослідження заліза слід використовувати відмиту кислотою голку і помістити зразок у контейнер, який не містить заліза. Печіночне залізо і сироватковий феритин також можуть бути підвищені при алкогольному цирозі, але не в такій мірі (менше 2 норм), як при гемохроматозі. Рівень печінкового заліза слід зіставляти з віком пацієнта — індекс печінкового заліза (визначається відношенням концентрації заліза в печінці, мкмоль / г до віку хворого, кількість років) у гомозигот більше 2, менше 2 у гетерозигот, здорових осіб, пацієнтів з алкогольним печінковим захворюванням. Хибно-негативні результати можуть бути наслідком кровопускання, помилково-позитивні — вторинного гемосидерозу.
• Наявність відкладень заліза при біопсії інших органів (наприклад, синовіальної оболонки, шлунково кишкового тракту, або безпосередньо в синовіальної рідини ) в значній мірі передбачає спадковий гемохроматоз, слід зробити фарбування на присутність заліза.
• Біоптат кісткового мозку , пофарбований на залізо, не дає інформації для діагностики спадкового гемохроматозу.
• Інші тести, що оцінюють відкладення заліза (у випадках, коли печінкова біопсія неможлива)

— Хелати (0,5 г IM дефероксамина мезілат) викликають екскрецію з сечею більше 5 мг / добу при спадковому гемохроматозі, але тільки 2 мг / добу у здорових осіб. Вимірювання тільки хелатного заліза, а не скупчень загального заліза може знизити якість діагностики спадкового гемохроматозу, тест не є високоінформативним.
— Щотижневе кровопускання в 5-10 випадках призводить до дефіциту заліза при алкогольному захворюванні печінки. При спадковому гемохроматозі необхідно більше 50 кровопускань щотижня. Невелике збільшення сироваткового АЛТ може стати ключем до діагностики непередбачуваних спадкового гемохроматозу.
— Печінкові функціональні тести залежать від ступеня пошкодження печінки (типу цирозу). В середньому у жінок концентрація сироваткового феритину нижче, ніж у чоловіків, у чоловіків частота цирозу (25%) і діабету (15%) в 2 рази більше, ніж у жінок.

Лабораторні дослідження, які вказують на залучення різних органів і гемохроматоз, слід призначати пацієнтам, у яких не можна пояснити:

• інсулінозалежний діабет (першого типу) в 40-75% випадків, непереносимість глюкози ,
• остеоартрит і хондрокальциноз ( псевдоподагріческое) приблизно в 50% випадків,
• гипогонадизм / гіпофізарно недостатність приблизно в 50% випадків,
• пігментація шкіри ( «бронзовий діабет»),
• кардіоміопатія в 33% випадків (застійна серцеванедостатність),
• цироз в 60% випадків, що не зникає після кровопускання, асоціюється з алкоголізмом,
• портальна гіпертензія
• гепато- целлюлярная карцинома розвивається в 30% випадків і стає основною причиною смерті при спадковому гемохроматозі.

Особливості перебігу гемохроматоза

• підвищена сприйнятливість до бактеріальної інфекції, особливо Yersinia, Listeria monocytogenes, Yersinia enterocolitica, Salmonella typhimurium, Klebsiella pneumoniae, E. coli (також зустрічаються при інших умовах накопичення заліза),
• макроцитоз і збільшення ШОЕ (але не як наслідок цирозу) недавно були виявлені при спадковому гемохроматозі, усуваються після тижневих кровопускань, що знижують гемоглобін і феритин.
• при встановленні діагнозу спадкового гемохроматозу слід обстежити інших членів сім'ї, у 1/4 рідних братів і сестер в наявності захворювання, 5% батьків у хворих дітей гомозиготи по гемохроматозному гену. При отриманні негативних результатів обстеження слід повторювати кожні 5 років.

Лабораторні дослідження, які виконують при ускладненнях і наслідки гемохроматоза

Генотипування не використовують для скринінгу спорадичних випадків гемохроматоза, але інформативно — для ідентифікації близьких родичів хворого, так як HLA-ідентифіковані родичі майже завжди гомозиготні по гемохроматозному гену і мають високий ризик розвитку клінічного захворювання.

• Генотипування може застосовуватися для диференціації діагнозу первинного спадкового гемохроматозу від цирозу з вторинним накопиченням заліза і сидероз.
• Рідинна хроматографія під високим тиском (HPLC) — досить швидкий тест, який можна використовувати при обстеженні великої контингенту хворих. Генетичне тестування з аналізом HFE-мутації було замінено HLA-типуванням, кращий для сімейного тестування.
• Для визначення гена спадкового гемохроматозу можна застосовувати тести з ДНК-зондами або рідинну хроматографію під тиском. Мутації C282Y або H63D виявляють у 69-97% хворих, які не ідентифікуються у = S 31% пацієнтів з клінічними проявами. При наявності генетичних мутацій і перевантаження залізом можна достовірно встановлювати діагноз спадкового гемохроматозу.

Лабораторний контроль лікування гемохроматоза

• Ідеальним слід вважати початок терапії, коли сироватковий феритин більше 200 мкг / дл. Адекватне лікування, що включає кровопускання (1-2 дози на тиждень), показано при концентрації феритину менше 50 нг / дл і провітрювання транферріна менше 30%. Може знадобитися 2-3 роки, щоб досягти рівня сироваткового феритину менее100 нг / дл і сатурація трансферину менше 50%. Доза, що вводиться інсуліну зменшується майже у 1/3 хворих на діабет, печінкові функціональні тести часто поліпшуються, показники при артритах, імпотенції, безплідді зазвичай не поліпшуються. Ексфузіі 500 мл крові викликає спад 200-250 мг заліза.
• Кровопускання можна виробляти без біопсії печінки, якщо феритин менше 1 000 нг / дл, а печінковіферменти в нормі до моменту, коли гемоглобін і гематокрит відновляться до наступного кровопускання.
• Оцінюється серцева патологія до трансплантації печінки при декомпенсованому цирозі.