Природного і набутого (постинфекционного) імунітету при сифілісі не існує. При захворюванні на сифіліс в організмі хворого розвивається так званий інфекційний нестерильний імунітет , який існує до тих пір, поки в організмі є збудник хвороби — бліда трепонема. Цей імунітет зникає при одужанні, тобто коли організм стерильний щодо блідих трепонем.

Інфекційний імунітет при сифілісі не пов'язаний зі збудником, тобто не є гуморальним. Він пасивно не передається експериментальному здоровому тварині. Інфекційний імунітет обумовлений первинним зміною клітинної реактивності організму людини щодо блідої трепонеми. Ця форма імунітету при сифілісі, як правило, супроводжується алергічним станом організму.

Інфекційний імунітет характеризується несприйнятливістю хворого на сифіліс до нового повторного зараження ( суперинфекция ). Ця стійкість починається з 8-14 дня після появи твердого шанкра. Після цього терміну організм втрачає здатність відповідати освітою твердогошанкра в місці попадання збудника сифілісу.

До розвитку інфекційного імунітету при сифілісі , в перші дні після розвитку первинної сіфіломи, при повторних заражених можуть з'являтися в різні терміни нові шанкери, які називають «послідовними твердими шанкрами». Перший сифілітичний шанкр за величиною зазвичай більше «послідовних». Треба відзначити, що при послідовних шанкром інкубація вкорочена це свідчить про більш підвищеної сенсибілізації.

У випадках аутоинокуляции — самозаражения сифілісом, на дотичних поверхнях складок шкіри і слизових оболонок можуть розвиватися «шанкери відбитки».

У вторинному періоді сифілісу організм хворих на суперінфекції блідими трепонемами відповідає або появою елементів, властивих цього періоду хвороби, або, що буває частіше в прихований період, відсутністю видимих ​​змін.

Треба відзначити, що іноді у вторинному періоді свіжого сифілісу, як і при псоріазі і червоному плоскому лишаї, на місці механічного роздратування можна спостерігати виникнення елементів висипу. Напевно, це явище можна розглядати як изоморфную реакцію — поява нових сифилитических елементів на місцях пошкодження шкіри, що свідчить про високу реактивності організму.

При третинному періоді сифілісу на місці суперинфекции дуже рідко розвивається зміна у вигляді горбка.

Раніше зазначалося, що в зв'язку з лабільністю інфекційного імунітету і розвитку специфічної сенсибілізації тканин сифілісу властива періодичність і волнообразность течії.

Інфекційний імунітет при сифілісі триває до тих пір, поки в організмі зберігаються блідітрепонеми. З настанням одужання імунітет зникає, і нове зараження (реинфекция) з розвитком твердого сифілітичного шанкра і наступними клінічними проявами можливо.

Реінфекція — повторна поява симптомів сифілісу, свідчить про повне вилікування хворого від сифілісу.

Докази реинфекции сифілісу є :

— розташування нового клінічно типового твердого шанкра в іншому місці, ніж шанкра при першій інфекції,

— виявлення в ньому блідих трепонем,

— розвиток нового супутнього регіонарного склераденита,

— достовірність першого зараження, повноцінне лікування і стійка негативация реакції Вассермана (РВ) після лікування, негативна реакція Вассермана при появі нового сифілітичного шанкра і перехід її в позитивну через 3 педелі,

-відсутність вторинної рецидивної висипу, виникнення вторинних свіжих висипань,

— виявлення особи, яке стало джерелом зараження сифілісом.

Твердий шанкр при реінфекції сифілісу слід відрізняти від реіндураціі (ущільнення) або поворотного шанкра ( chancre redux ), який виникає під вторинному періоді сифілісу не в зв'язку з новим додатковим зовнішнім зараженням, а як результат відновлення активності блідих трепонем, що залишилися від первісного шанкра. У цьому випадку на місці рассосавшегося попереднього твердогошанкра розвивається новий щільний інфільтрат, який у своїй подальшій еволюції набуває зовнішню схожість з первинної сифілома. При лабораторному дослідженні з поворотного шанкра виявляють лише невелика кількість блідих трепонем.