Аутосомно-реціссівний тип дефіциту альфа 1 антитрипсину (хромосоми 14), альфа 1 антитрипсин пригнічує еластазу — фермент, що звільняється з нейтрофілів. Недолік альфа 1 антитрипсину може викликати емфізему легенів , захворювання печінки, в тому числі інфантильний цироз. Існує більше 70 генетичних поліморфних форм дефіциту альфа1-антитрипсину.

Гетерозиготних осіб налічується 10-15% від усього населення (у них сироватковий рівень альфа 1 антитрипсину становить 60% від норми), гомозиготних 1 на 2000 осіб (сироватковий рівень альфа 1 антитрипсину становить у них приблизно 10%).

Аналізи при дефіциті альфа 1 антитрипсину

• при дефіциті альфа 1 антитрипсину відсутня альфа-пік при електрофорезі сироваткових протеїнів, що слід підтвердити аналізом сироваткового альфа 1 антитрипсину (електроіммуноаналіз) і фенотипування Pi алелей альфа 1 антитрипсину (ізоелектрофокусірованіе в поліакриламідному гелі). Позначається: М — норма, S — ризик емфіземи у гомозиготних осіб, Z — ризик хронічного печінкового захворювання у гомозиготних.
• ДНК-аналіз також дозволяє пренатально — до моменту пологів поставити діагноз і визначити функціональну ингибирующую здатність загального трипсину (90% — наслідок активності альфа 1 антитрипсину).

Причини зниження рівня альфа 1 антитрипсину

• Недоношенность плода.
• Важке захворювання печінки.
• Порушення харчування.
• захворювання нирок, наприклад нефроз.
• Втрата ферменту через шлунково-кишковий тракт (наприклад, панкреатит , захворювання з втратою білка).
• Ексудативний дерматит.

Дефіцит альфа 1 антитрипсину можна припускати у дітей з неонатал'ним і гігантоклітинним гепатитами, хронічним порушенням метаболізму печінки або інфантильним цирозом, у дорослих — з хронічним гепатитом без серологічних маркерів, криптогенним цирозом, гепатомой.

Причини підвищення рівня альфа 1 антитрипсину (реактантам гострої фази)

• Гострі і хронічні інфекції.
• Новоутворення, особливо рак шийки матки або лімфоми.
• Вагітність
• Використання протизаплідних засобів.
• Печінкова біопсія підтверджує діагноз дефіциту альфа1-антитрипсину і допомагає уточнити ступінь ураження печінки. Відображає характерні Інтрацитоплазматичні включення (у гетерозигот і гомозигот), які можуть бути виявлені у пацієнтів з емфіземою без захворювань печінки і у асимптомних гетерозиготних родичів, але треба шукати і відповідають на реакцію для підтвердження передбачуваної специфіки, більшість патологій печінки неспецифічні. Близько 9% дорослих з алкогольним цирозом мають фенотип MZ . Гепатома може розвинутися в печінці, ураженої цирозом.
• Альфа1-антитрипсин мутантного Z-гена кодує мутантний протеїн, який накопичується в ЕПР гепатоцитів.
• Захворювання печінки зустрічаються у 10-20% дітей з дефіцитом альфа1-антитрипсину. Клінічна картина може бути представлена ​​неонатальним гепатитом (15% з яких з ZZ-фенотипом), тривала обструкція жовчовивідних шляхів в період дитинства, цироз печінки або його асимптоматичне перебіг. У 5-10% немовлят з невиявленим холестазом відзначається дефіцит альфа1-антитрипсину. Приблизно у 25% цих пацієнтів клінічні та біохімічні відхилення від норми зникають в період від 3 до 10 років, у 25% функція печінки залишається порушеною внаслідок невиявленої або підтвердженого тестами цирозу, приблизно у 25% на початку 10-річчя життя підтверджується цироз печінки, 5 % помирають від цирозу печінки у віці від 6 місяців до 17 років. Гепато-целлюлярная карцинома розвивається в 5% випадків.
• Розвивається легенева емфізема. Асоціюється з фенотипом PiZZ і, можливо, з PiSZ, але не PiMZ.

Аналізи при гепато-целлюлярной карциноме

• Сироватковий альфа-фетопротеїн може підвищитися за 18 місяців до появи клінічних симптомів, це чутливий індикатор рецидиву у пацієнтів, яким проведена терапія, але нормальний післяопераційний рівень не виключає метастазування .

Рівень альфа-фетопротеїну більше 500 нг / дл у дорослих досить достовірно передбачає гепатому. більше 100-кратне перевищення верхньої межі норми має співвідношення чутливість / специфічність 60% / 100%. У 30% випадків гепатоми альфа-фетопротеїн менше 4-кратного перевищення верхньої межі норми, такі значення звичайні при хронічних НВС і HCV.

• Сироваткова ГГТ гепатоми конкретної групи методом електрофорезу більш 5,5 Од / л має точність 92%. Чи не корелює з рівнем альфа-фетопротеїну або розміром пухлини.
• гемоперитонеум — асцит приблизно у 50% пацієнтів, але пухлинні клітини виявляються нерегулярно.

гепатома майже завжди виявляється у пацієнтів з цирозом, який може бути і не діагностовано.

Лабораторні дані при гепатоцелюллярной карциноме, асоційовані з початковим захворюванням

• Найчастіше в результаті постнекротіческого цирозу, ніж алкогольного.
• Цироз, асоційований з дефіцитом альфа 1 антитрипсину або іншими вродженими дефектами метаболізму (наприклад, тіросінемія).
• Clonarchis sinensis-інфекція асоціюється з холангіосаркомой.
• При цирозі, викликаному хворобою Вільсона , гепатома не виявляється.

• Раптове прогресивне погіршення лабораторних показників , характерних для первинного захворювання (наприклад, підвищення сироваткових лужноїфосфатази, ЛДГ , ACT , білірубіну ). Алгоритм дій при підвищенні АЛТ і АСТ в біохімічному аналізі крові описаний тут .
• Лабораторні показники можуть відбити обструкцію печінкової (синдром Бадда — Кіарі) або портальної вен, або нижньої порожнистої вени.
• Як випадкова знахідка: гіпоглікемія, що не чутлива до ін'єкції адреналіну, або гіперкальціємія .
• ШОЕ або лейкоцити іноді підвищені.
• Зазвичай розвивається анемія, рідко — поліцитемія.Читайте про діагностику анемії в статті « Діагностика анемії. Які аналізи варто здавати? ».
• Часто виявляються серологічні маркери вірусного гепатиту.
• Раковий ембріональний антиген в жовчі підвищені у пацієнтів з холангіокарціноми і звнутрішньопечінковий конкрементами, але не у хворих з доброякісною стриктурой, кістами холедоха, склерозуючий холангітом . Підвищення рівня антигенів у міру прогресування захворювання і зниження після резекції пухлини. Немає кореляції з білірубіном сироватки або лужною фосфатазою.
• Сироваткові рівні ракового ембріонального антигену зазвичай в нормі.
• Після резекції часто розвиваються нові пухлини, що вимагає контролю.
• Доброякісні новоутворення (в тому числі гемангіома, аденома, локальна узелковая гіперплазія, гамартома).

Жовтуха під час годування грудьми — є наслідком присутності в материнському молоці прегнандиола, ингибирующего активність глюкуронілтрансферази.

Аналізи при жовтяниці під час годування грудьми

• Виражена некон'югірованная гіпербілірубінемія. Розвивається у 1% новонароджених, яких годують грудьми в перші 4-7 днів після народження. Пік від 15 до 25 мг / дл спостерігається у 2-3-й тиждень, потім поступово сходить нанівець до 10-му тижні. Якщо годування припинити, то сироватковий білірубін знижується до 2-6 мг / дл протягом 2-6 днів, а якщо годування грудьми відновити, то може знову наростати, якщо припинити грудне вигодовування на 6-9 днів, то сироватковий білірубін привіт в норму.
• Інші аномалії в результатах аналізів не виявляються.
• Ядерна жовтяниця не розвивається.

Неонатальний холестаз — порушення освіти і / або виведення жовчі по жовчовивідної системі, що приводить до внутрішньоклітинного і / або внутрішньопротокова накопиченню компонентів жовчі і проявляється жовтяницею, постійній чи періодичній Ахола стільця, темним кольором сечі, збільшенням розмірів печінки, шкірним свербінням у дітей у віці від народження до 28 днів.

Причини неонатального холестазу

• Ідіопатичний неонатальний гепатит 50-60%
• Внепеченочная біліарна атрезія 20%
• Метаболічні захворювання:

дефіцит альфа 1 антитрипсину 15%

кістозний фіброз

тирозинемия

галактоземія

хвороба Неймана-Піка

дефект синтезу жовчних кислот

• інфекція (наприклад, цитомегаловірусна, сифіліс, сепсис, інфекція шлунково-кишкового тракту).
• Токсини (наприклад, ліки, парентеральне харчування).
• Інші умови, в тому числі: недорозвинення жовчовивідних шляхів (синдром Алажілля), цироз у дітей індіанців, гипоперфузия / шок.

Синдром КриглерарНайяра (спадковий дефіцит глюкуронілтрансферази) — рідкісне сімейне аутосомно-рецесивне захворювання внаслідок значного вродженого дефіциту або відсутності глюкуронілтрансферази, яка забезпечує кон'югацію білірубіну в билирубинглюкуронид в гепатоцитах.

Аналізи при синдромі КриглерарНайяра тип I

• Некон'югований сироватковий білірубін підвищується, і це проявляється в 1-2-й день життя, підвищення в 1-й тиждень від 12 до 45 мг / дл, і цей показник зберігається протягом усього життя. Кон'югованих білірубін не виявляється ні в сироватці, ні в сечі.
• Рівень уробилиногена в калі дуже низький.
• Печінкові функціональні тести, в тому числі проба з бромсульфалеіном, показують норму.
• Печінкова біопсія дає норму.
• Відсутня гемоліз.
• Неліковані хворі з синдромом КриглерарНайяра гинуть від ядерної жовтяниці до 18 місяців життя.
• некон'югірованная форми мають низьку здатність до формування глюкуронідних кон'югатів з ментолом, саліцилатами і тетрагідрокортізоном.
• Тип I синдрому КриглерарНайяра слід виключати при рівні некон'югованого білірубіну 20 мг / дл після 1-го тижня життя немовляти без ознак жовтяниці, особливо якщо жовтяниця, пов'язана з годуванням грудьми, виключається .

Аналізи при синдромі КриглерарНайяра тип II

• У хворих частковий дефіцит глюкуронілтрансферази (аутосомно-домінантний ознака з неповною пенетрантностью).
• Синдром КриглерарНайяра не має відношення до синдрому I типу, може бути гомозиготною формою хвороби Жильбера. Може не проявлятися жовтяницею до підліткового віку
• Неврологічні ускладнення розвиваються рідко.
• Сироватковий некон'югований білірубін складає 6-25 мг / дл. Підвищується при голодуванні або виключення жирів з дієти. Може знижуватися до менше 5 мг / дл при лікуванні фенобарбіталом.

Синдром Дубина-Джонсона — аутосомно-реціссівний захворювання (ген локалізований на хромосомі 10q24), що характеризується нездатністю транспортувати білірубіндіглюкуронід через гепатоцити в канальці, але кон'югація протікає нормально , спостерігається невиражена рецидивирующая жовтяниця. Можуть бути спленомегалія або болю у верхньому квадранті живота. Зазвичай компенсований стан, крім періодів стресу.

• Жовтуха (незначна і оборотна) може бути викликана естрогенами, протизаплідними препаратами або виникнути в останньому триместрі вагітності. Може нагадувати вірусний гепатит.

Аналізи при синдромі Дубина-Джонсона

• Загальний сироватковий білірубін збільшений (1,5-6,0 мг / дл), рідко менше 25 мг / дл при інтеркурентнихзахворюваннями, значна частина його кон'юговані. У нормі у гетерозиготних пацієнтів.
• У сечі визначаються жовч і уробіліноген.
• Інші печінкові функціональні тести в нормі.
• Відсутня гемоліз.
• Загальний копропорфірін в сечі зазвичай в нормі, але 80% його складає копропорфірін I (в нормі 25% копропорфіріна I і 75% копропорфіріна III), що дозволяє діагностувати синдром Дубина — Джонсона.
• Не обов'язково визначати гетерозиготность пацієнта.
• Фекальний копропорфірін в нормі.
• При біопсії печінки виявляють великі скупчення жовто-коричневого або сіро Чорне пігменту в центролобулярних гепатоцитах (лизосомах) і невелика кількість — в купферови клітинах.
• Екскреція бромсульфалеина запізнюється (норма 45 хвилин, подовжується до 90-120 хвилин), аналіз патогномоничен, але в даний час вже не виконується.

При гемохроматозі збільшення запасів заліза асоціюється з тканинним пошкодженням (цироз, діабет, кардіоміопатія). Про розшифровці результату аналізу крові на залізо читайте по посиланням .

Причини гемохроматоза

Первинний гемохроматоз

Спадковий первинний гемохроматоз — наслідок HLA-пов'язаного аутосомно-рецесивного дефекту, що сприяє прискоренню абсорбції заліза в дванадцятипалій кишці (2-4 мг / д, норма 1 мг / д у чоловіків), що призводить до зростання відкладення заліза (близько 1 г / рік) в різних органах. Звучання надто гучне ген визначається у 10% білого населення Америки, частота гомозиготності становить 5: 1000 чоловік в Західній Європі. У 1-3% гетерозиготности — результат перевантаження залізом, можливо поєднання з порушенням абсорбції або метаболізму. 90% випадків спадкового гемохроматозу. Може бути С282У-гомозиготних або С282У / Н63D-складним гетерозиготних.

Інші первинні причини перевантаження організму залізом (можуть мати одну гемохроматозную аллель)

• Неонатальний гемохроматоз (виражені порушення внаслідок відкладень заліза в матці). Смерть зазвичай настає незабаром після народження. Явний гепатит і позапечінкові (серце, підшлункова залоза, надниркові залози, але не селезінка) сидероз з відносно невеликою виразністю в ретикулоендотеліальних клітинах. Фульмінантна печінкова недостатність включає підвищення рівня альфа-фетопротеїну . Різні рівні фібриногену , тромбоцитопенія — зниження числа тромбоцитів в крові , анемія, акантоцітоз. Маловоддя або, що рідше, багатоводдя вказують на внутрішньоутробну затримку розвитку плода або водянку плода. Дослідження печінкового заліза не проводиться: у новонароджених його рівень в нормі.
• Ювенільний спадковий гемохроматоз.
• Ацерулоплазмінемія (втрата плазмової ферроксідазой / церулоплазміном активності порушує процес виведення заліза з клітини), що призводить до гипохромной мікроцітозной анемії.Читайте про діагностику анемії в статті « Діагностика анемії. Які аналізи варто здавати? ».
• Інші (наприклад, мутація рецептора-22 або ферропортіна-1, або перевантаження залізом у африканців).

Вторинні гемохроматоза

• Надмірна прийом заліза (наприклад, надмірне медикаментозне призначення, часті і тривалі трансфузии крові).
• анемія з неефективним еритропоезу (особливо талассемия, сидеробластна анемія і т. д.) Або знижений еритропоез (хронічна гемолітична анемія).

• Хронічний гемодіаліз.
• Пізня шкірна порфірія (мала) .
• Алкогольне захворювання печінки (мале, відкладення в купферови клітинах, що не гепатоцитах) та інші захворювання печінки.
• Наступний портосистемного шунт.
• Вроджена атрансферрінемія.

Аналізи при гемохроматозі

• Підвищена сатурація трансферину , (= сироваткового заліза / загальний вміст заліза х 100) — найраніше біохімічно визначається відхилення при класичному спадковому гемохроматозі. Зазвичай більше 70% і часто 100%, повторна натщесерце сатурація трансферину понад 60% у чоловіків і більше 50% у жінок без інших причин визначається в понад 90% випадків і, можливо, вказує на гемохроматоз. 50-62% пацієнтів зазвичай гетерозіготни, але іноді виявляється у гомозиготних осіб. У більшості гетерозиготі змін не знаходять, крім тих випадків, коли є вторинні причини (наприклад, таласемія). 50% -ва сатурація трансферину має співвідношення чутливість / специфічність 52% / 91%. При більшому показнику дослідження слід повторити (натще) двічі з тижневим інтервалом. Дослідження виявляє гемохроматоз у 2-3 пацієнтів з тисячі, особливу увагу слід звернути на хворих діабетом з «засмагою» (т. Зв. бронзовий діабет), застійною серцевою недостатністю , ідіопатичною кардіоміопатією, артритом, цирозом, гипогонадизмом. У понад 45% випадків це є показанням до генетичного тестування. Стандартні маркери використовуються, так як вимір трансферину для сатурації транферріна — дороге і тривале імунологічне дослідження в більшості лабораторій.
• Підвищення феритину в сироватці (зазвичай більше 1 000 мкг / л), підвищений у 2/3 хворих на гемохроматоз, відображає акумуляцію заліза тканинами. Є хорошим показником загального заліза в організмі, але має обмежену цінність для скринінгу, так як може бути збільшений при гострому запаленні і менш чутливий, ніж сатурація трансферину на ранніх етапах патології:

• Рекомендовані для скринінгу рівні (натще):

— більше чоловіки більш 350 мкг / л, жінки більш 250 мкг / л.

— рівень 200 мкг / л у жінок і 250 мкг / л у чоловіків 70% / 80%. Може не бути підвищеним у пацієнтів, які не мають надлишків накопиченого заліза (наприклад, у дітей, молоді, у жінок в пременопаузі).

— у 40-річного пацієнта з рівнем сироваткового феритину менше 1 000 мкг / л і спадковим гемохроматоз, швидше за все, немає печінкового фіброзу, і тому біопсією печінки можна знехтувати до початку лікування.

— більше 1 000 мкг / л може свідчити про цироз у гомозиготних осіб з C282Y.

— більше 5 000 мкг / л свідчить про тканинному пошкодженні (наприклад, дегенерації печінки) з викидом феритину в кровотік.

• Критичний поріг підвищення феритину в крові , асоційований з цирозом, невідомий. Біопсія печінки, можливо, не відображено, якщо рівень феритину в нормі.
• Рівень сироваткового заліза підвищений при гемохроматозі (зазвичай більше 200 мкг / дл у жінок і більше 300 мкг / дл у чоловіків, типово 1 000 мкг / дл), але не можна вважати це єдиним скринінговим тестом, оскільки існує багато інших умов, при яких він визначається. Підтверджується повторними — принаймні двічі — дослідженнями натщесерце. Рівень сироваткового заліза може мати значні коливання: найнижчий рівень ввечері і найбільш високий між 7 і 12 годинами до полудня.
• Загальна железосвязивающая здатність трансферину (лікарі називають її ОЖСС ) знижується (~ 200 мкг / дл, часто наближається до нуля, зазвичай при вторинному типі вище, ніж при первинному).
• Біопсія печінки необхідна для підтвердження / спростування діагнозу гемохроматоза, визначення ступеня накопичення заліза і пошкодження тканинних структур (наявність фіброзу / цирозу, другіхзаболеванійпечені). Показана, якщо при повторному дослідженні рівень сироваткового феритину більше 750 мг / л і сатурація трансферину залишаються високими після 4-6-тижневого відмови від прийому алкоголю. Гістологічне дослідження при гемохроматозі підтверджує поява плям заліза (спеціальне забарвлення) в перілобулярних гепатоцитах і билиарном епітелії при спадковому гемохроматозі з невеликим скупченням в купферови клітинах (на противагу вторинної перевантаження заліза) або кістковому мозку, на тлі або без розвитку неактивного цирозу. На пізніх стадіях гемохроматоза тільки по біопсії печінки можна відрізнити спадковий гемохроматоз від вторинного гемохроматозу. Рівень заліза в печінці збільшений (норма 200-2000 мкг / г у чоловіків і 200-1600 у жінок), більше 1 000 мкг / 100 мг сухої речовини печінки характерно для гомозигот, але може досягати 5 000. У деяких гетерозигот може досягати 1000 мкг / 100 мг, але не перевищує цього рівня. Фіброз або цироз зазвичай не розвиваються при рівні менше 2 000 мкг / 100 мг сухого ваги печінки, якщо пацієнт не приймає алкоголю. Для хімічного дослідження заліза слід використовувати відмиту кислотою голку і помістити зразок у контейнер, який не містить заліза. Печіночне залізо і сироватковий феритин також можуть бути підвищені при алкогольному цирозі, але не в такій мірі (менше 2 норм), як при гемохроматозі. Рівень печінкового заліза слід зіставляти з віком пацієнта — індекс печінкового заліза (визначається відношенням концентрації заліза в печінці, мкмоль / г до віку хворого, кількість років) у гомозигот більше 2, менше 2 у гетерозигот, здорових осіб, пацієнтів з алкогольним печінковим захворюванням. Хибно-негативні результати можуть бути наслідком кровопускання, помилково-позитивні — вторинного гемосидерозу.
• Наявність відкладень заліза при біопсії інших органів (наприклад, синовіальної оболонки, шлунково кишкового тракту, або безпосередньо в синовіальної рідини ) в значній мірі передбачає спадковий гемохроматоз, слід зробити фарбування на присутність заліза.
• Біоптат кісткового мозку , пофарбований на залізо, не дає інформації для діагностики спадкового гемохроматозу.
• Інші тести, що оцінюють відкладення заліза (у випадках, коли печінкова біопсія неможлива)

— Хелати (0,5 г IM дефероксамина мезілат) викликають екскрецію з сечею більше 5 мг / добу при спадковому гемохроматозі, але тільки 2 мг / добу у здорових осіб. Вимірювання тільки хелатного заліза, а не скупчень загального заліза може знизити якість діагностики спадкового гемохроматозу, тест не є високоінформативним.
— Щотижневе кровопускання в 5-10 випадках призводить до дефіциту заліза при алкогольному захворюванні печінки. При спадковому гемохроматозі необхідно більше 50 кровопускань щотижня. Невелике збільшення сироваткового АЛТ може стати ключем до діагностики непередбачуваних спадкового гемохроматозу.
— Печінкові функціональні тести залежать від ступеня пошкодження печінки (типу цирозу). В середньому у жінок концентрація сироваткового феритину нижче, ніж у чоловіків, у чоловіків частота цирозу (25%) і діабету (15%) в 2 рази більше, ніж у жінок.

Лабораторні дослідження, які вказують на залучення різних органів і гемохроматоз, слід призначати пацієнтам, у яких не можна пояснити:

• інсулінозалежний діабет (першого типу) в 40-75% випадків, непереносимість глюкози ,
• остеоартрит і хондрокальциноз ( псевдоподагріческое) приблизно в 50% випадків,
• гипогонадизм / гіпофізарно недостатність приблизно в 50% випадків,
• пігментація шкіри ( «бронзовий діабет»),
• кардіоміопатія в 33% випадків (застійна серцеванедостатність),
• цироз в 60% випадків, що не зникає після кровопускання, асоціюється з алкоголізмом,
• портальна гіпертензія
• гепато- целлюлярная карцинома розвивається в 30% випадків і стає основною причиною смерті при спадковому гемохроматозі.

Особливості перебігу гемохроматоза

• підвищена сприйнятливість до бактеріальної інфекції, особливо Yersinia, Listeria monocytogenes, Yersinia enterocolitica, Salmonella typhimurium, Klebsiella pneumoniae, E. coli (також зустрічаються при інших умовах накопичення заліза),
• макроцитоз і збільшення ШОЕ (але не як наслідок цирозу) недавно були виявлені при спадковому гемохроматозі, усуваються після тижневих кровопускань, що знижують гемоглобін і феритин.
• при встановленні діагнозу спадкового гемохроматозу слід обстежити інших членів сім'ї, у 1/4 рідних братів і сестер в наявності захворювання, 5% батьків у хворих дітей гомозиготи по гемохроматозному гену. При отриманні негативних результатів обстеження слід повторювати кожні 5 років.

Лабораторні дослідження, які виконують при ускладненнях і наслідки гемохроматоза

Генотипування не використовують для скринінгу спорадичних випадків гемохроматоза, але інформативно — для ідентифікації близьких родичів хворого, так як HLA-ідентифіковані родичі майже завжди гомозиготні по гемохроматозному гену і мають високий ризик розвитку клінічного захворювання.

• Генотипування може застосовуватися для диференціації діагнозу первинного спадкового гемохроматозу від цирозу з вторинним накопиченням заліза і сидероз.
• Рідинна хроматографія під високим тиском (HPLC) — досить швидкий тест, який можна використовувати при обстеженні великої контингенту хворих. Генетичне тестування з аналізом HFE-мутації було замінено HLA-типуванням, кращий для сімейного тестування.
• Для визначення гена спадкового гемохроматозу можна застосовувати тести з ДНК-зондами або рідинну хроматографію під тиском. Мутації C282Y або H63D виявляють у 69-97% хворих, які не ідентифікуються у = S 31% пацієнтів з клінічними проявами. При наявності генетичних мутацій і перевантаження залізом можна достовірно встановлювати діагноз спадкового гемохроматозу.

Лабораторний контроль лікування гемохроматоза

• Ідеальним слід вважати початок терапії, коли сироватковий феритин більше 200 мкг / дл. Адекватне лікування, що включає кровопускання (1-2 дози на тиждень), показано при концентрації феритину менше 50 нг / дл і провітрювання транферріна менше 30%. Може знадобитися 2-3 роки, щоб досягти рівня сироваткового феритину менее100 нг / дл і сатурація трансферину менше 50%. Доза, що вводиться інсуліну зменшується майже у 1/3 хворих на діабет, печінкові функціональні тести часто поліпшуються, показники при артритах, імпотенції, безплідді зазвичай не поліпшуються. Ексфузіі 500 мл крові викликає спад 200-250 мг заліза.
• Кровопускання можна виробляти без біопсії печінки, якщо феритин менше 1 000 нг / дл, а печінковіферменти в нормі до моменту, коли гемоглобін і гематокрит відновляться до наступного кровопускання.
• Оцінюється серцева патологія до трансплантації печінки при декомпенсованому цирозі.

Гіпоспленізм — знижена функція селезінки свідчить про порушення роботи або дисфункції селезінки.

Причини зниженою функції селезінки — гіпоспленізма

• Вроджена відсутність.
• Спленектомія або аутоінфаркт — найбільш часто при серповидно-клітинної анемії. Читайте про діагностику анемії в статті « Діагностика анемії. Які аналізи варто здавати? ».
• Інфільтрація — амілоїдоз, лімфома.
• нетропічних спру, герпетиформний дерматит, виразковий коліт, локальний илеит, зустрічається у 30% пацієнтів, при блискавичному сепсисі зустрічається рідко.
• Опромінення.
• Реакція "трансплантат проти господаря ».

Результати аналізів при гіпоспленізме

• В мазку периферичної крові з'являються тільця Хауелла-Жолли, що є найбільш стійким ознакою і хорошим індикатором аспленіческого статусу, виразка клітини, мішеневідние клітини, також можуть бути присутні тільця Паппенхайма, кільця Кебота, кілька акантоцітов, ядерні еритроцити .
• Деякі тільця Хейнца (Гейнца) можуть бути виявлені тільки при спеціальній забарвленням.
• Може зустрічатися зниження осмотичної крихкості еритроцитів, оскільки в загальному аналізі крові підвищено число «старих» еритроцитів.

При гіпоспленізме підвищується ризик розвитку блискавичної інфекції , викликаної інкапсульованими бактеріями. Висока летальність від масивної бактеріємії.

Ризик розвитку інфекції більше у дітей: або молодше двох років, або в 2-річний період після спленектомії, а також якщо в основі патології лежать первинне гематологічне розлад або хвороба селезінки.

Постспленектомія

Постспленектомія — стан після видалення селезінки.

Аналізи при віддаленій селезінці

• Аналізи при віддаленій селезінці аналогічні описаним вище при гіпоспленізке
• Відсутність ізмнененій в еритроцитах може свідчити про додаткової селезінці у оперованого пацієнта.
• Підвищення числа лейкоцитів (гранулоцітоз) протягом декількох тижнів у 75% пацієнтів і невизначено у 25%.
• Лимфоцитоз і моноцитоз спостерігаються кілька перших тижнів після видалення селезінки у 50% пацієнтів, у деяких може виявлятися підвищена кількість еозинофілів або базофілів .
• Число тромбоцитів , лейкоцитів і ретикулоцитів після видалення селезінки може підвищуватися, досягаючи піку значень на 5 — 14-й день після операції, потім поступово знижується до нормального рівня.

Неонатальна гіпербілірубінемія — жовтяничне забарвлення склер і шкіри обличчя у новонародженого з'являється при сивоторочном білірубіну в 6-8 мг / дл, плечей і тулуба — при 8-10 мг / дл.

• Жовтуха в нижній половині тулуба проявляється при сироватковому білірубіну 10-12 мг / дл. Загальна жовтяниця стає видимою при сироватковому білірубіну 12-15 мг / дл.

Різні класифікації наводяться нижче (наприклад, фізіологічна або нефізіологіческого, некон'югірованная, інфекційна, генетична та ін. ).

Фізіологічна неонатальна гіпербілірубінемія новонароджених

• Транзиторная некон'югірованная гіпербілірубінемія (фізіологічна жовтяниця), яка розвивається практично у всіх новонароджених.

У здорових доношених новонароджених максимальний рівень сироваткового білірубіну становить в середньому 6 мг / дл (12 мг / дл в межах фізіологічних значень), спостерігається на 2-4-й день, потім швидко знижується до 2 мг / дл до 5-го дня життя (I фаза фізіологічної жовтяниці). З 5-го по 10-й день повільне зниження до менш 1 мг / дл, але це може тривати і протягом місяця до менше 2 мг / дл (фаза II фізіологічної жовтяниці).
Фаза I — наслідок зниження активності печінкової білірубіндіглюкуронідтрансферази і 6-кратного збільшення навантаження печінки билирубином. У новонароджених азіатського походження або у дітей американських індіанців середній сироватковий максимальний рівень удвічі вищий (10-14 мг / дл), ніж у неазіатов, часто зустрічається і ядерна жовтяниця. Сироватковий рівень білірубіну більше 5 мг / дл в перші 24 години життя — показання для обстеження внаслідок ризику розвитку ядерної жовтяниці.
У дітей більш старшого віку і дорослих клінічно жовтяниця з'являється при концентрації білірубіну більше 2 мг / дл, але у новонароджених клінічно жовтяниця проявляється при концентрації білірубіну более5-7 мг / дл, і тільки у 1/3 доношених дітей в перші 3 дня життя спостерігається клінічна жовтяниця.

• У недоношених новонароджених максимальний рівень сироваткового білірубіну приблизно 10-12 мг / дл, розвивається на 5 -7-й день життя. Сироватковий білірубін може не знижуватися до норми протягом 12 днів. Необхідно обстежити всіх недоношених з клінічної жовтяницею через ризик розвитку ядерної жовтяниці у новонароджених з низькою вагою і рівнем сироваткового білірубіну 10-12 мг / дл.
• У доношених і недоношених з сироватковим билирубином менше 2,5 мг / дл фізіологічної жовтяниці не спостерігається. У жінок, які приймають фенобарбітал або героїн, діти також мало схильні до важкої фізіологічної жовтяниці.

• Якщо у вагітної розвивається некон'югірованная гіпербілірубінемія, то схожий рівень виявляється і в пуповинної крові, але якщо у матері кон'югована гіпербілірубінемія (наприклад, гепатит), то рівень білірубіну в пуповинній крові іншої.

нефізіологіческого жовтяниця

Коли слід встановити причину патологічної жовтяниці:

• загальний сироватковий білірубін більше 7 мг / дл в перші 24 години життя або підвищення більш 5 мг / дл в день, або спостерігається жовтяниця,
• пік загального сироваткового білірубіну понад 12,5 мг / дл у білих або темношкірих доношених новонароджених, або більше 15 мг / дл у іспанських дітей або недоношених,
• кон'югований сироватковийбілірубін більше 1,5 мг / дл,
• клінічна жовтяниця більш ніж 7 днів у доношених або 14 днів у недоношених, або в перші 36 годин життя, або при темної сечі (присутність жовчі).

Початкові тести при некон'югованою гіпербілірубінемією:

• повторне визначення загального або кон'югованого білірубіну,
• повний аналіз крові, включаючи морфологію еритроцитів , підрахунок тромбоцитів , нормобластов і ретикулоцитів,
• визначення групи крові матері і дитини, антіглобуліновой тест ( проба Кумбса ), визначення антитіл в материнській крові,
• посів крові,
• мікроскопія сечі і посівсечі,
• серологічні тести на визначення інфекції,
• сироватковий ТТГ і Т4.
• дослідження сечі на наявність зменшують субстанцій, які не мають відношення до глюкози .

некон'югірованная неонатальна гіпербілірубінемія

1. Збільшення гемолізу еритроцитів :

• изоиммунизация (наприклад, несумісність по резус-фактору, групі крові або іншим групам крові),
• біохімічні дефекти еритроцитів (наприклад, дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, пірувату, гексокінази, вроджена ерітропоетіческая порфірія , альфа- і гамма-таласемія),
• структурні дефекти еритроцитів (наприклад, спадкові сфероцітоз, елліптоцітоз, пікноцітоз дітей),
• інфекція

• вірусна (наприклад, аденовіруси,цитомегаловірусна, Коксакі В, HAV, HBV, HСV, краснуха, вітряна віспа),
• бактеріальна (наприклад, сифіліс, лістеріоз),
• протозойная (наприклад, токсоплазмоз),

• екстравазація крові (наприклад, субдуральна гематома, екхімози, гематоми),
• еритроцитоз (наприклад, трансфузии від матері до плоду , від близнюка до близнюка, запізніле накладення затиску на пуповину).

2. Підвищений ентеропечінкову кровообіг:

• всі випадки зниженою моторики кишечника

• пилорический стеноз — некон'югірованная гіпербілірубінемія более12 мг / дл розвивається у 10-25% немовлят, зазвичай в 2-3 тижні життя, в цей період спостерігається блювота, жовтяниця є результатом зниженої активності печінкової глюкуронілтрансферази, невідомої по механізму, дуоденальна і еюнальная обструкція може асоціюватися з підвищеною некон'югованій гіпербілірубінемією, яка нормалізується на2-3-й день після хірургічного втручання,
• при хворобі Гіршпрунга некон'югірованная гіпербілірубінемія зазвичай менш виражена,
• мекониевая непрохідність, синдром меконіевой пробки,
• недостатня перистальтика ( индуцированная прийомом ліків, голодуванням).

3. Ендокринні та метаболічні:

• неонатальний гіпотиреоїдизм — асоційований з тривалою і підвищеної некон'югованій гіпербілірубінемією в 10% випадків, з початком терапії тиреоїдними гормонами негайне поліпшення. Завжди слід виключати вроджений гипотиреоидизм у випадках незрозумілою або надлишкової некон'югованою гіпербілірубінемією, може бути єдиним проявом гіпотиреоїдизму,
• у новонароджених від матерів-діабетиків частіше пролонгована, невідома за механізмом розвитку, підвищена некон'югірованная гіпербілірубінемія, не має зв'язку з виразністю або тривалістю діабету,
• ліки і гормони (наприклад, жовтяниця при годуванні груддю, синдром Люсі — Дрісколл, новобиоцин),
• галактоземія,
• гіперметіонінемія,
• серцеванедостатність ,
• вроджений дефіцит глюкуронілтрансферази (синдром Криглера — Найяра,
• хвороба Жильбера,
• жовтяниця при годуванні груддю.

4. Порушення зв'язування альбуміну з білірубіном:

• ліки (наприклад, аспірин, сульфаніламіди),
• виражений ацидоз ,
• гематин,
• вільні жирні кислоти (наприклад, період стресу, неадекватне забезпечення калоріями),
• недоношеність (сироватковий альбумін може бути на 1-2 г / дл менше, ніж у доношених новонароджених).

неонатальна фізіологічна гіпербілірубінемія коньюгированной

• У недоношених новонароджених більше виражена гіпербілірубінемія, ніж у доношених.

Причини фізіологічної коньюгированной гипербилирубинемии у новонароджених:

• Билиарная обструкція зазвичай внаслідок екстрапеченочних біліарної атрезії, але може бути результатом кісти холедоха, щільною жовчної пробки, що приводить до обструкції, вродженої біліарної атрезії.
• Неонатальний гепатит.
• Сепсис, особливо E.coli pyelonephritis (помірна азотемія, ацидоз, підвищений сироватковий білірубін, легкий гемоліз або кілька збільшена ACT).
• Спадкові захворювання, наприклад галактоземія, дефіцит альфа 1 антитрипсин а, кістозний фіброз, спадкова непереносимість фруктози , тирозинемия , Гаучера хвороба новонароджених, сімейний внутрішньопечінковий холестаз (хвороба Байлера), неонатальний гемосидероз.

• Гемолітична хвороба новонароджених — наслідок пошкодження печінки з невідомої причини.

Диференціальний діагноз жовтяниці у новонародженого

• Рівень некон'югованою гіпербілірубінемією в плазмі більше 1,5 мг / дл, кон'югованої — більше 1,5 мг / дл, і ця фракція становить понад 10% від загального сироваткового білірубіну (у новонароджених із значним підвищенням некон'югованого білірубіну 10% некон'югірованного білірубіну будевизначатися в прямій реакції ван ден Берга).
• Змішана гіпербілірубінемія містить 20-70% кон'югованого білірубіну від загального і зазвичай відображає порушення екскреції печінковими клітинами або транспорту жовчі.
• Діагностичні дослідження слід проводити при рівні сироваткового білірубіну 12 мг / дл.
• Найбільш часта причина гіпербілірубінемії після гемолітичного захворювання або гепатиту — кишково-печінкова циркуляція білірубіну.
• Видима жовтяниця після 7-го дня життя — зазвичай наслідок порушеною печінковою екскреції, найбільш часто є результатом годування грудьми або вродженим гипотиреоидизмом.
• Підвищення кон'югованого білірубіну зазвичай вказує на інфекцію або запальний процес в печінки, але може виникати і при галактоземії або тіроідізме.

Вроджена атрезія внепеченочного жовчного тракту

Кон'югованих білірубін підвищено в перші дні життя у деяких новонароджених, але не до 2-го тижня у інших. Зазвичай рівень менше 12 мг / дл протягом перших місяців після народження з подальшим підвищенням протягом життя.

Лабораторні дослідження при повній біліарної обструкції

• Біопсія печінки дозволяє диференціювати діагноз з гепатитом новонароджених.
• Лабораторні дослідження при прогресуванні захворювання (наприклад, біліарний цироз , портальна гіпертензія , часті інфекції, рахіт, печінкова недостатність).
• Тест з бенгальським рожевим 131J (натрію йодид — 131J).
• Важливіше диференціація цієї патології від неонатального гепатиту, протягом якого може значно посилитися при хірургічному втручанні.

— більше 90% внепеченочной біліарної обструкції новонароджених — результат біліарної атрезії , рідкісні причини: кіста холедоха (викликає интермиттирующую жовтяницю у новонароджених), синдром жовчної пробки, жовчний асцит (асоціюється зі спонтанною перфорацією загальної жовчної протоки).

• Жовтуха у дітей, які отримують парентеральне харчування, часто у недоношених. Супроводжується ускладненнями (наприклад, септицемія, ацидоз, вроджені захворювання серця):

— підвищені показники АСТ , АЛТ , лужної фосфатази,
— підвищені показники жовчних кислот і аміаку
— зміна показників амінокислот в плазмі крові (збільшення тропоніта, серину, метіоніну)

Хвороба Жильбера — хронічне доброякісне интермиттирующее спадкове захворювання (аутосомно-домінантне з неповною пенетрацією), негемолітична некон'югірованная гіпербілірубінемія, швидко зникає, як показують звичайні лабораторні дослідження, наслідок дефектних транспорту і кон'югації непрямого білірубіну. Печінкові проби у дитини — перше дослідження дозволяє запідозрити синдром Жильбера.

• Жовтуха при хвороби Жильбера зазвичай посилюється при вагітності, лихоманці, фізичні вправи і прийомі ліків, а також алкоголю і протизаплідних препаратів. Рідко ідентифікується до підліткового віку. Може бути малосимптомна.
• Хвороба Жильбера спостерігається у 3-7% всього населення.

Передбачувані діагностичні критерії хвороби Жильбера

• Виключення інших захворювань.
• некон'югованою гіпербілірубінемією в ряді випадків.
• Біохімічні показники печінки і гематологічні показники в нормі.

Аналізи при хворобі Жильбера

• Некон'югований сироватковий білірубін підвищується транзиторно і спочатку в нормі хоча б одноразово у 33% пацієнтів. Може зростати до 18 мг / дл, але зазвичай менше 4 мг / дл. Значні денні або сезонні коливання. Голодування (менш 400 калорій / день) протягом 72 годин викликає підвищення некон'югованого білірубіну до 100% при хворобі Жильбера, але не у здорових осіб (підвищення менее0,5 мг / дл), не у осіб із захворюваннями печінки або гемолітична анемія. Читайте про діагностику анемії в статті « Діагностика анемії. Які аналізи варто здавати? ». Підвищений в результаті голодування рівень білірубіну повертається до базового протягом 12-24 годин після відновлення нормального харчування.
• Комбінація базального загального білірубіну більше 1,2 мг / дл і збільшення некон'югованого білірубіну при голодуванні на 1 мг / дл має співвідношення чутливість / специфічність 84% / 78%, прогностична цінність негативного результату 76%.
• Провокаційні тести зазвичай не застосовують.
• Сироватковий кон'югований білірубін в нормі, але може дати підвищення при діазотіпіческом методі з рідким проявом, але не сухим або при хроматографії.
• Ферментні індуктори (наприклад, фенобарбітал) нормалізують некон'югований білірубін протягом 1-2 тижнів. Прийом преднізолону зменшує концентрацію білірубіну.
• Функціональні печінкові тести зазвичай показують норму.
• Фекальний уробилиноген зазвичай в нормі, але може бути знижений.
• у сечі підвищення білірубіну не відзначається.
• Біопсія печінки нормальна.