При гемохроматозі збільшення запасів заліза асоціюється з тканинним пошкодженням (цироз, діабет, кардіоміопатія). Про розшифровці результату аналізу крові на залізо читайте по посиланням .

Причини гемохроматоза

Первинний гемохроматоз

Спадковий первинний гемохроматоз — наслідок HLA-пов'язаного аутосомно-рецесивного дефекту, що сприяє прискоренню абсорбції заліза в дванадцятипалій кишці (2-4 мг / д, норма 1 мг / д у чоловіків), що призводить до зростання відкладення заліза (близько 1 г / рік) в різних органах. Звучання надто гучне ген визначається у 10% білого населення Америки, частота гомозиготності становить 5: 1000 чоловік в Західній Європі. У 1-3% гетерозиготности — результат перевантаження залізом, можливо поєднання з порушенням абсорбції або метаболізму. 90% випадків спадкового гемохроматозу. Може бути С282У-гомозиготних або С282У / Н63D-складним гетерозиготних.

Інші первинні причини перевантаження організму залізом (можуть мати одну гемохроматозную аллель)

• Неонатальний гемохроматоз (виражені порушення внаслідок відкладень заліза в матці). Смерть зазвичай настає незабаром після народження. Явний гепатит і позапечінкові (серце, підшлункова залоза, надниркові залози, але не селезінка) сидероз з відносно невеликою виразністю в ретикулоендотеліальних клітинах. Фульмінантна печінкова недостатність включає підвищення рівня альфа-фетопротеїну . Різні рівні фібриногену , тромбоцитопенія — зниження числа тромбоцитів в крові , анемія, акантоцітоз. Маловоддя або, що рідше, багатоводдя вказують на внутрішньоутробну затримку розвитку плода або водянку плода. Дослідження печінкового заліза не проводиться: у новонароджених його рівень в нормі.
• Ювенільний спадковий гемохроматоз.
• Ацерулоплазмінемія (втрата плазмової ферроксідазой / церулоплазміном активності порушує процес виведення заліза з клітини), що призводить до гипохромной мікроцітозной анемії.Читайте про діагностику анемії в статті « Діагностика анемії. Які аналізи варто здавати? ».
• Інші (наприклад, мутація рецептора-22 або ферропортіна-1, або перевантаження залізом у африканців).

Вторинні гемохроматоза

• Надмірна прийом заліза (наприклад, надмірне медикаментозне призначення, часті і тривалі трансфузии крові).
• анемія з неефективним еритропоезу (особливо талассемия, сидеробластна анемія і т. д.) Або знижений еритропоез (хронічна гемолітична анемія).

• Хронічний гемодіаліз.
• Пізня шкірна порфірія (мала) .
• Алкогольне захворювання печінки (мале, відкладення в купферови клітинах, що не гепатоцитах) та інші захворювання печінки.
• Наступний портосистемного шунт.
• Вроджена атрансферрінемія.

Аналізи при гемохроматозі

• Підвищена сатурація трансферину , (= сироваткового заліза / загальний вміст заліза х 100) — найраніше біохімічно визначається відхилення при класичному спадковому гемохроматозі. Зазвичай більше 70% і часто 100%, повторна натщесерце сатурація трансферину понад 60% у чоловіків і більше 50% у жінок без інших причин визначається в понад 90% випадків і, можливо, вказує на гемохроматоз. 50-62% пацієнтів зазвичай гетерозіготни, але іноді виявляється у гомозиготних осіб. У більшості гетерозиготі змін не знаходять, крім тих випадків, коли є вторинні причини (наприклад, таласемія). 50% -ва сатурація трансферину має співвідношення чутливість / специфічність 52% / 91%. При більшому показнику дослідження слід повторити (натще) двічі з тижневим інтервалом. Дослідження виявляє гемохроматоз у 2-3 пацієнтів з тисячі, особливу увагу слід звернути на хворих діабетом з «засмагою» (т. Зв. бронзовий діабет), застійною серцевою недостатністю , ідіопатичною кардіоміопатією, артритом, цирозом, гипогонадизмом. У понад 45% випадків це є показанням до генетичного тестування. Стандартні маркери використовуються, так як вимір трансферину для сатурації транферріна — дороге і тривале імунологічне дослідження в більшості лабораторій.
• Підвищення феритину в сироватці (зазвичай більше 1 000 мкг / л), підвищений у 2/3 хворих на гемохроматоз, відображає акумуляцію заліза тканинами. Є хорошим показником загального заліза в організмі, але має обмежену цінність для скринінгу, так як може бути збільшений при гострому запаленні і менш чутливий, ніж сатурація трансферину на ранніх етапах патології:

• Рекомендовані для скринінгу рівні (натще):

— більше чоловіки більш 350 мкг / л, жінки більш 250 мкг / л.

— рівень 200 мкг / л у жінок і 250 мкг / л у чоловіків 70% / 80%. Може не бути підвищеним у пацієнтів, які не мають надлишків накопиченого заліза (наприклад, у дітей, молоді, у жінок в пременопаузі).

— у 40-річного пацієнта з рівнем сироваткового феритину менше 1 000 мкг / л і спадковим гемохроматоз, швидше за все, немає печінкового фіброзу, і тому біопсією печінки можна знехтувати до початку лікування.

— більше 1 000 мкг / л може свідчити про цироз у гомозиготних осіб з C282Y.

— більше 5 000 мкг / л свідчить про тканинному пошкодженні (наприклад, дегенерації печінки) з викидом феритину в кровотік.

• Критичний поріг підвищення феритину в крові , асоційований з цирозом, невідомий. Біопсія печінки, можливо, не відображено, якщо рівень феритину в нормі.
• Рівень сироваткового заліза підвищений при гемохроматозі (зазвичай більше 200 мкг / дл у жінок і більше 300 мкг / дл у чоловіків, типово 1 000 мкг / дл), але не можна вважати це єдиним скринінговим тестом, оскільки існує багато інших умов, при яких він визначається. Підтверджується повторними — принаймні двічі — дослідженнями натщесерце. Рівень сироваткового заліза може мати значні коливання: найнижчий рівень ввечері і найбільш високий між 7 і 12 годинами до полудня.
• Загальна железосвязивающая здатність трансферину (лікарі називають її ОЖСС ) знижується (~ 200 мкг / дл, часто наближається до нуля, зазвичай при вторинному типі вище, ніж при первинному).
• Біопсія печінки необхідна для підтвердження / спростування діагнозу гемохроматоза, визначення ступеня накопичення заліза і пошкодження тканинних структур (наявність фіброзу / цирозу, другіхзаболеванійпечені). Показана, якщо при повторному дослідженні рівень сироваткового феритину більше 750 мг / л і сатурація трансферину залишаються високими після 4-6-тижневого відмови від прийому алкоголю. Гістологічне дослідження при гемохроматозі підтверджує поява плям заліза (спеціальне забарвлення) в перілобулярних гепатоцитах і билиарном епітелії при спадковому гемохроматозі з невеликим скупченням в купферови клітинах (на противагу вторинної перевантаження заліза) або кістковому мозку, на тлі або без розвитку неактивного цирозу. На пізніх стадіях гемохроматоза тільки по біопсії печінки можна відрізнити спадковий гемохроматоз від вторинного гемохроматозу. Рівень заліза в печінці збільшений (норма 200-2000 мкг / г у чоловіків і 200-1600 у жінок), більше 1 000 мкг / 100 мг сухої речовини печінки характерно для гомозигот, але може досягати 5 000. У деяких гетерозигот може досягати 1000 мкг / 100 мг, але не перевищує цього рівня. Фіброз або цироз зазвичай не розвиваються при рівні менше 2 000 мкг / 100 мг сухого ваги печінки, якщо пацієнт не приймає алкоголю. Для хімічного дослідження заліза слід використовувати відмиту кислотою голку і помістити зразок у контейнер, який не містить заліза. Печіночне залізо і сироватковий феритин також можуть бути підвищені при алкогольному цирозі, але не в такій мірі (менше 2 норм), як при гемохроматозі. Рівень печінкового заліза слід зіставляти з віком пацієнта — індекс печінкового заліза (визначається відношенням концентрації заліза в печінці, мкмоль / г до віку хворого, кількість років) у гомозигот більше 2, менше 2 у гетерозигот, здорових осіб, пацієнтів з алкогольним печінковим захворюванням. Хибно-негативні результати можуть бути наслідком кровопускання, помилково-позитивні — вторинного гемосидерозу.
• Наявність відкладень заліза при біопсії інших органів (наприклад, синовіальної оболонки, шлунково кишкового тракту, або безпосередньо в синовіальної рідини ) в значній мірі передбачає спадковий гемохроматоз, слід зробити фарбування на присутність заліза.
• Біоптат кісткового мозку , пофарбований на залізо, не дає інформації для діагностики спадкового гемохроматозу.
• Інші тести, що оцінюють відкладення заліза (у випадках, коли печінкова біопсія неможлива)

— Хелати (0,5 г IM дефероксамина мезілат) викликають екскрецію з сечею більше 5 мг / добу при спадковому гемохроматозі, але тільки 2 мг / добу у здорових осіб. Вимірювання тільки хелатного заліза, а не скупчень загального заліза може знизити якість діагностики спадкового гемохроматозу, тест не є високоінформативним.
— Щотижневе кровопускання в 5-10 випадках призводить до дефіциту заліза при алкогольному захворюванні печінки. При спадковому гемохроматозі необхідно більше 50 кровопускань щотижня. Невелике збільшення сироваткового АЛТ може стати ключем до діагностики непередбачуваних спадкового гемохроматозу.
— Печінкові функціональні тести залежать від ступеня пошкодження печінки (типу цирозу). В середньому у жінок концентрація сироваткового феритину нижче, ніж у чоловіків, у чоловіків частота цирозу (25%) і діабету (15%) в 2 рази більше, ніж у жінок.

Лабораторні дослідження, які вказують на залучення різних органів і гемохроматоз, слід призначати пацієнтам, у яких не можна пояснити:

• інсулінозалежний діабет (першого типу) в 40-75% випадків, непереносимість глюкози ,
• остеоартрит і хондрокальциноз ( псевдоподагріческое) приблизно в 50% випадків,
• гипогонадизм / гіпофізарно недостатність приблизно в 50% випадків,
• пігментація шкіри ( «бронзовий діабет»),
• кардіоміопатія в 33% випадків (застійна серцеванедостатність),
• цироз в 60% випадків, що не зникає після кровопускання, асоціюється з алкоголізмом,
• портальна гіпертензія
• гепато- целлюлярная карцинома розвивається в 30% випадків і стає основною причиною смерті при спадковому гемохроматозі.

Особливості перебігу гемохроматоза

• підвищена сприйнятливість до бактеріальної інфекції, особливо Yersinia, Listeria monocytogenes, Yersinia enterocolitica, Salmonella typhimurium, Klebsiella pneumoniae, E. coli (також зустрічаються при інших умовах накопичення заліза),
• макроцитоз і збільшення ШОЕ (але не як наслідок цирозу) недавно були виявлені при спадковому гемохроматозі, усуваються після тижневих кровопускань, що знижують гемоглобін і феритин.
• при встановленні діагнозу спадкового гемохроматозу слід обстежити інших членів сім'ї, у 1/4 рідних братів і сестер в наявності захворювання, 5% батьків у хворих дітей гомозиготи по гемохроматозному гену. При отриманні негативних результатів обстеження слід повторювати кожні 5 років.

Лабораторні дослідження, які виконують при ускладненнях і наслідки гемохроматоза

Генотипування не використовують для скринінгу спорадичних випадків гемохроматоза, але інформативно — для ідентифікації близьких родичів хворого, так як HLA-ідентифіковані родичі майже завжди гомозиготні по гемохроматозному гену і мають високий ризик розвитку клінічного захворювання.

• Генотипування може застосовуватися для диференціації діагнозу первинного спадкового гемохроматозу від цирозу з вторинним накопиченням заліза і сидероз.
• Рідинна хроматографія під високим тиском (HPLC) — досить швидкий тест, який можна використовувати при обстеженні великої контингенту хворих. Генетичне тестування з аналізом HFE-мутації було замінено HLA-типуванням, кращий для сімейного тестування.
• Для визначення гена спадкового гемохроматозу можна застосовувати тести з ДНК-зондами або рідинну хроматографію під тиском. Мутації C282Y або H63D виявляють у 69-97% хворих, які не ідентифікуються у = S 31% пацієнтів з клінічними проявами. При наявності генетичних мутацій і перевантаження залізом можна достовірно встановлювати діагноз спадкового гемохроматозу.

Лабораторний контроль лікування гемохроматоза

• Ідеальним слід вважати початок терапії, коли сироватковий феритин більше 200 мкг / дл. Адекватне лікування, що включає кровопускання (1-2 дози на тиждень), показано при концентрації феритину менше 50 нг / дл і провітрювання транферріна менше 30%. Може знадобитися 2-3 роки, щоб досягти рівня сироваткового феритину менее100 нг / дл і сатурація трансферину менше 50%. Доза, що вводиться інсуліну зменшується майже у 1/3 хворих на діабет, печінкові функціональні тести часто поліпшуються, показники при артритах, імпотенції, безплідді зазвичай не поліпшуються. Ексфузіі 500 мл крові викликає спад 200-250 мг заліза.
• Кровопускання можна виробляти без біопсії печінки, якщо феритин менше 1 000 нг / дл, а печінковіферменти в нормі до моменту, коли гемоглобін і гематокрит відновляться до наступного кровопускання.
• Оцінюється серцева патологія до трансплантації печінки при декомпенсованому цирозі.

Гіпоспленізм — знижена функція селезінки свідчить про порушення роботи або дисфункції селезінки.

Причини зниженою функції селезінки — гіпоспленізма

• Вроджена відсутність.
• Спленектомія або аутоінфаркт — найбільш часто при серповидно-клітинної анемії. Читайте про діагностику анемії в статті « Діагностика анемії. Які аналізи варто здавати? ».
• Інфільтрація — амілоїдоз, лімфома.
• нетропічних спру, герпетиформний дерматит, виразковий коліт, локальний илеит, зустрічається у 30% пацієнтів, при блискавичному сепсисі зустрічається рідко.
• Опромінення.
• Реакція "трансплантат проти господаря ».

Результати аналізів при гіпоспленізме

• В мазку периферичної крові з'являються тільця Хауелла-Жолли, що є найбільш стійким ознакою і хорошим індикатором аспленіческого статусу, виразка клітини, мішеневідние клітини, також можуть бути присутні тільця Паппенхайма, кільця Кебота, кілька акантоцітов, ядерні еритроцити .
• Деякі тільця Хейнца (Гейнца) можуть бути виявлені тільки при спеціальній забарвленням.
• Може зустрічатися зниження осмотичної крихкості еритроцитів, оскільки в загальному аналізі крові підвищено число «старих» еритроцитів.

При гіпоспленізме підвищується ризик розвитку блискавичної інфекції , викликаної інкапсульованими бактеріями. Висока летальність від масивної бактеріємії.

Ризик розвитку інфекції більше у дітей: або молодше двох років, або в 2-річний період після спленектомії, а також якщо в основі патології лежать первинне гематологічне розлад або хвороба селезінки.

Постспленектомія

Постспленектомія — стан після видалення селезінки.

Аналізи при віддаленій селезінці

• Аналізи при віддаленій селезінці аналогічні описаним вище при гіпоспленізке
• Відсутність ізмнененій в еритроцитах може свідчити про додаткової селезінці у оперованого пацієнта.
• Підвищення числа лейкоцитів (гранулоцітоз) протягом декількох тижнів у 75% пацієнтів і невизначено у 25%.
• Лимфоцитоз і моноцитоз спостерігаються кілька перших тижнів після видалення селезінки у 50% пацієнтів, у деяких може виявлятися підвищена кількість еозинофілів або базофілів .
• Число тромбоцитів , лейкоцитів і ретикулоцитів після видалення селезінки може підвищуватися, досягаючи піку значень на 5 — 14-й день після операції, потім поступово знижується до нормального рівня.

Неонатальна гіпербілірубінемія — жовтяничне забарвлення склер і шкіри обличчя у новонародженого з'являється при сивоторочном білірубіну в 6-8 мг / дл, плечей і тулуба — при 8-10 мг / дл.

• Жовтуха в нижній половині тулуба проявляється при сироватковому білірубіну 10-12 мг / дл. Загальна жовтяниця стає видимою при сироватковому білірубіну 12-15 мг / дл.

Різні класифікації наводяться нижче (наприклад, фізіологічна або нефізіологіческого, некон'югірованная, інфекційна, генетична та ін. ).

Фізіологічна неонатальна гіпербілірубінемія новонароджених

• Транзиторная некон'югірованная гіпербілірубінемія (фізіологічна жовтяниця), яка розвивається практично у всіх новонароджених.

У здорових доношених новонароджених максимальний рівень сироваткового білірубіну становить в середньому 6 мг / дл (12 мг / дл в межах фізіологічних значень), спостерігається на 2-4-й день, потім швидко знижується до 2 мг / дл до 5-го дня життя (I фаза фізіологічної жовтяниці). З 5-го по 10-й день повільне зниження до менш 1 мг / дл, але це може тривати і протягом місяця до менше 2 мг / дл (фаза II фізіологічної жовтяниці).
Фаза I — наслідок зниження активності печінкової білірубіндіглюкуронідтрансферази і 6-кратного збільшення навантаження печінки билирубином. У новонароджених азіатського походження або у дітей американських індіанців середній сироватковий максимальний рівень удвічі вищий (10-14 мг / дл), ніж у неазіатов, часто зустрічається і ядерна жовтяниця. Сироватковий рівень білірубіну більше 5 мг / дл в перші 24 години життя — показання для обстеження внаслідок ризику розвитку ядерної жовтяниці.
У дітей більш старшого віку і дорослих клінічно жовтяниця з'являється при концентрації білірубіну більше 2 мг / дл, але у новонароджених клінічно жовтяниця проявляється при концентрації білірубіну более5-7 мг / дл, і тільки у 1/3 доношених дітей в перші 3 дня життя спостерігається клінічна жовтяниця.

• У недоношених новонароджених максимальний рівень сироваткового білірубіну приблизно 10-12 мг / дл, розвивається на 5 -7-й день життя. Сироватковий білірубін може не знижуватися до норми протягом 12 днів. Необхідно обстежити всіх недоношених з клінічної жовтяницею через ризик розвитку ядерної жовтяниці у новонароджених з низькою вагою і рівнем сироваткового білірубіну 10-12 мг / дл.
• У доношених і недоношених з сироватковим билирубином менше 2,5 мг / дл фізіологічної жовтяниці не спостерігається. У жінок, які приймають фенобарбітал або героїн, діти також мало схильні до важкої фізіологічної жовтяниці.

• Якщо у вагітної розвивається некон'югірованная гіпербілірубінемія, то схожий рівень виявляється і в пуповинної крові, але якщо у матері кон'югована гіпербілірубінемія (наприклад, гепатит), то рівень білірубіну в пуповинній крові іншої.

нефізіологіческого жовтяниця

Коли слід встановити причину патологічної жовтяниці:

• загальний сироватковий білірубін більше 7 мг / дл в перші 24 години життя або підвищення більш 5 мг / дл в день, або спостерігається жовтяниця,
• пік загального сироваткового білірубіну понад 12,5 мг / дл у білих або темношкірих доношених новонароджених, або більше 15 мг / дл у іспанських дітей або недоношених,
• кон'югований сироватковийбілірубін більше 1,5 мг / дл,
• клінічна жовтяниця більш ніж 7 днів у доношених або 14 днів у недоношених, або в перші 36 годин життя, або при темної сечі (присутність жовчі).

Початкові тести при некон'югованою гіпербілірубінемією:

• повторне визначення загального або кон'югованого білірубіну,
• повний аналіз крові, включаючи морфологію еритроцитів , підрахунок тромбоцитів , нормобластов і ретикулоцитів,
• визначення групи крові матері і дитини, антіглобуліновой тест ( проба Кумбса ), визначення антитіл в материнській крові,
• посів крові,
• мікроскопія сечі і посівсечі,
• серологічні тести на визначення інфекції,
• сироватковий ТТГ і Т4.
• дослідження сечі на наявність зменшують субстанцій, які не мають відношення до глюкози .

некон'югірованная неонатальна гіпербілірубінемія

1. Збільшення гемолізу еритроцитів :

• изоиммунизация (наприклад, несумісність по резус-фактору, групі крові або іншим групам крові),
• біохімічні дефекти еритроцитів (наприклад, дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, пірувату, гексокінази, вроджена ерітропоетіческая порфірія , альфа- і гамма-таласемія),
• структурні дефекти еритроцитів (наприклад, спадкові сфероцітоз, елліптоцітоз, пікноцітоз дітей),
• інфекція

• вірусна (наприклад, аденовіруси,цитомегаловірусна, Коксакі В, HAV, HBV, HСV, краснуха, вітряна віспа),
• бактеріальна (наприклад, сифіліс, лістеріоз),
• протозойная (наприклад, токсоплазмоз),

• екстравазація крові (наприклад, субдуральна гематома, екхімози, гематоми),
• еритроцитоз (наприклад, трансфузии від матері до плоду , від близнюка до близнюка, запізніле накладення затиску на пуповину).

2. Підвищений ентеропечінкову кровообіг:

• всі випадки зниженою моторики кишечника

• пилорический стеноз — некон'югірованная гіпербілірубінемія более12 мг / дл розвивається у 10-25% немовлят, зазвичай в 2-3 тижні життя, в цей період спостерігається блювота, жовтяниця є результатом зниженої активності печінкової глюкуронілтрансферази, невідомої по механізму, дуоденальна і еюнальная обструкція може асоціюватися з підвищеною некон'югованій гіпербілірубінемією, яка нормалізується на2-3-й день після хірургічного втручання,
• при хворобі Гіршпрунга некон'югірованная гіпербілірубінемія зазвичай менш виражена,
• мекониевая непрохідність, синдром меконіевой пробки,
• недостатня перистальтика ( индуцированная прийомом ліків, голодуванням).

3. Ендокринні та метаболічні:

• неонатальний гіпотиреоїдизм — асоційований з тривалою і підвищеної некон'югованій гіпербілірубінемією в 10% випадків, з початком терапії тиреоїдними гормонами негайне поліпшення. Завжди слід виключати вроджений гипотиреоидизм у випадках незрозумілою або надлишкової некон'югованою гіпербілірубінемією, може бути єдиним проявом гіпотиреоїдизму,
• у новонароджених від матерів-діабетиків частіше пролонгована, невідома за механізмом розвитку, підвищена некон'югірованная гіпербілірубінемія, не має зв'язку з виразністю або тривалістю діабету,
• ліки і гормони (наприклад, жовтяниця при годуванні груддю, синдром Люсі — Дрісколл, новобиоцин),
• галактоземія,
• гіперметіонінемія,
• серцеванедостатність ,
• вроджений дефіцит глюкуронілтрансферази (синдром Криглера — Найяра,
• хвороба Жильбера,
• жовтяниця при годуванні груддю.

4. Порушення зв'язування альбуміну з білірубіном:

• ліки (наприклад, аспірин, сульфаніламіди),
• виражений ацидоз ,
• гематин,
• вільні жирні кислоти (наприклад, період стресу, неадекватне забезпечення калоріями),
• недоношеність (сироватковий альбумін може бути на 1-2 г / дл менше, ніж у доношених новонароджених).

неонатальна фізіологічна гіпербілірубінемія коньюгированной

• У недоношених новонароджених більше виражена гіпербілірубінемія, ніж у доношених.

Причини фізіологічної коньюгированной гипербилирубинемии у новонароджених:

• Билиарная обструкція зазвичай внаслідок екстрапеченочних біліарної атрезії, але може бути результатом кісти холедоха, щільною жовчної пробки, що приводить до обструкції, вродженої біліарної атрезії.
• Неонатальний гепатит.
• Сепсис, особливо E.coli pyelonephritis (помірна азотемія, ацидоз, підвищений сироватковий білірубін, легкий гемоліз або кілька збільшена ACT).
• Спадкові захворювання, наприклад галактоземія, дефіцит альфа 1 антитрипсин а, кістозний фіброз, спадкова непереносимість фруктози , тирозинемия , Гаучера хвороба новонароджених, сімейний внутрішньопечінковий холестаз (хвороба Байлера), неонатальний гемосидероз.

• Гемолітична хвороба новонароджених — наслідок пошкодження печінки з невідомої причини.

Диференціальний діагноз жовтяниці у новонародженого

• Рівень некон'югованою гіпербілірубінемією в плазмі більше 1,5 мг / дл, кон'югованої — більше 1,5 мг / дл, і ця фракція становить понад 10% від загального сироваткового білірубіну (у новонароджених із значним підвищенням некон'югованого білірубіну 10% некон'югірованного білірубіну будевизначатися в прямій реакції ван ден Берга).
• Змішана гіпербілірубінемія містить 20-70% кон'югованого білірубіну від загального і зазвичай відображає порушення екскреції печінковими клітинами або транспорту жовчі.
• Діагностичні дослідження слід проводити при рівні сироваткового білірубіну 12 мг / дл.
• Найбільш часта причина гіпербілірубінемії після гемолітичного захворювання або гепатиту — кишково-печінкова циркуляція білірубіну.
• Видима жовтяниця після 7-го дня життя — зазвичай наслідок порушеною печінковою екскреції, найбільш часто є результатом годування грудьми або вродженим гипотиреоидизмом.
• Підвищення кон'югованого білірубіну зазвичай вказує на інфекцію або запальний процес в печінки, але може виникати і при галактоземії або тіроідізме.

Вроджена атрезія внепеченочного жовчного тракту

Кон'югованих білірубін підвищено в перші дні життя у деяких новонароджених, але не до 2-го тижня у інших. Зазвичай рівень менше 12 мг / дл протягом перших місяців після народження з подальшим підвищенням протягом життя.

Лабораторні дослідження при повній біліарної обструкції

• Біопсія печінки дозволяє диференціювати діагноз з гепатитом новонароджених.
• Лабораторні дослідження при прогресуванні захворювання (наприклад, біліарний цироз , портальна гіпертензія , часті інфекції, рахіт, печінкова недостатність).
• Тест з бенгальським рожевим 131J (натрію йодид — 131J).
• Важливіше диференціація цієї патології від неонатального гепатиту, протягом якого може значно посилитися при хірургічному втручанні.

— більше 90% внепеченочной біліарної обструкції новонароджених — результат біліарної атрезії , рідкісні причини: кіста холедоха (викликає интермиттирующую жовтяницю у новонароджених), синдром жовчної пробки, жовчний асцит (асоціюється зі спонтанною перфорацією загальної жовчної протоки).

• Жовтуха у дітей, які отримують парентеральне харчування, часто у недоношених. Супроводжується ускладненнями (наприклад, септицемія, ацидоз, вроджені захворювання серця):

— підвищені показники АСТ , АЛТ , лужної фосфатази,
— підвищені показники жовчних кислот і аміаку
— зміна показників амінокислот в плазмі крові (збільшення тропоніта, серину, метіоніну)

Хвороба Жильбера — хронічне доброякісне интермиттирующее спадкове захворювання (аутосомно-домінантне з неповною пенетрацією), негемолітична некон'югірованная гіпербілірубінемія, швидко зникає, як показують звичайні лабораторні дослідження, наслідок дефектних транспорту і кон'югації непрямого білірубіну. Печінкові проби у дитини — перше дослідження дозволяє запідозрити синдром Жильбера.

• Жовтуха при хвороби Жильбера зазвичай посилюється при вагітності, лихоманці, фізичні вправи і прийомі ліків, а також алкоголю і протизаплідних препаратів. Рідко ідентифікується до підліткового віку. Може бути малосимптомна.
• Хвороба Жильбера спостерігається у 3-7% всього населення.

Передбачувані діагностичні критерії хвороби Жильбера

• Виключення інших захворювань.
• некон'югованою гіпербілірубінемією в ряді випадків.
• Біохімічні показники печінки і гематологічні показники в нормі.

Аналізи при хворобі Жильбера

• Некон'югований сироватковий білірубін підвищується транзиторно і спочатку в нормі хоча б одноразово у 33% пацієнтів. Може зростати до 18 мг / дл, але зазвичай менше 4 мг / дл. Значні денні або сезонні коливання. Голодування (менш 400 калорій / день) протягом 72 годин викликає підвищення некон'югованого білірубіну до 100% при хворобі Жильбера, але не у здорових осіб (підвищення менее0,5 мг / дл), не у осіб із захворюваннями печінки або гемолітична анемія. Читайте про діагностику анемії в статті « Діагностика анемії. Які аналізи варто здавати? ». Підвищений в результаті голодування рівень білірубіну повертається до базового протягом 12-24 годин після відновлення нормального харчування.
• Комбінація базального загального білірубіну більше 1,2 мг / дл і збільшення некон'югованого білірубіну при голодуванні на 1 мг / дл має співвідношення чутливість / специфічність 84% / 78%, прогностична цінність негативного результату 76%.
• Провокаційні тести зазвичай не застосовують.
• Сироватковий кон'югований білірубін в нормі, але може дати підвищення при діазотіпіческом методі з рідким проявом, але не сухим або при хроматографії.
• Ферментні індуктори (наприклад, фенобарбітал) нормалізують некон'югований білірубін протягом 1-2 тижнів. Прийом преднізолону зменшує концентрацію білірубіну.
• Функціональні печінкові тести зазвичай показують норму.
• Фекальний уробилиноген зазвичай в нормі, але може бути знижений.
• у сечі підвищення білірубіну не відзначається.
• Біопсія печінки нормальна.

Діагноз підвищеній функції селезінки — гиперспленизма ставиться шляхом виключення.

Існують комбінації анемії, лейкопенії і тромбоцитопенії, асоційовані з нормальною або підвищеною клітинної кісткового мозку, включаючи при цьому первинну селезеночную панцитопению і первинну селезеночную нейтропению . Читайте про діагностику анемії в статті « Діагностика анемії. Які аналізи варто здавати? ».

• Число тромбоцитів знижено від помірного до тяжелогоі становить 100 000 — 30 000 / мкл.
• Може розвиватися нормохромнаяанемія, при якій Нb становить 9,0 — 11,0 г / дл.
• Число лейкоцитів в загальному аналізі крові може бути знижено, але без зрушень в лейкоцитарній формулі .
• Аналіз кісткового мозку показує нормальну або підвищену клітинної всіх паростків з нормальним дозріванням.
• Мазок периферичної крові може відображати основну причину захворювання:

сфероціти при спадковому сфероцитозе,

клітини-мішені при хворобі печінки ,

атипові лімфоцити при інфекційному мононуклеозі або хронічної інфекції,

лейкоерітробластоз, ядерні еритроцити і юні гранулоцити при мієлоїдної метаплазії з екстрамедулярним гематопоезу,

еритроцити в вигляді крапель сліз і в формі ручного дзеркала при мієлофіброзі.

• Пряма проба Кумбса негативна.
• Мічені ⁵¹ Сr еритроцити від здорового чи хворого людини після трансфузии швидко руйнуються, і радіоактивність акумулюється в селезінці. Для порівняння, нормальний коефіцієнт селезінка: печінку равнаяется 1,0, при гиперспленизме становить 1,5 — 2,0, при гемолізі перевищує 3,0.

Лабораторні дані, пов'язані з підвищеною функцією селезінки — гиперспленизме , можуть виявити причинне стан, що обумовлює спленомегалию — патологічне збільшення розмірів селезінки:

• перевантаження — цироз з портальною гіпертензією,
• гематологічні розлади — лімфома / лейкемія,
• інфільтрація — гистиоцитоз , ліпідна хвороба накопичення,
• запалення і інфекція — підгострий бактеріальнийендокардит , туберкульоз, кала-азар, саркоїдоз , колагенові захворювання, синдром Фелти,
• пухлини і кісти селезінки ,
• первинна селезеночная панцитопенія.

Причини гипербилирубинемии у дітей старшого віку

1. Підвищення кон'югованого білірубіну в крові

• У всіх випадках кон'югованої гипербилирубинемии присутній підвищення некон'югірованного сироваткового білірубіну.
• Синдром Дубина — Джонсона.
• Синдром Ротора.
• Гострі вірусні гепатити — найбільш часта причина підвищення рівня білірубіну у дітей.
• Холестаз внаслідок хімічного впливу і прийому ліків або як асоціація з іншими захворюваннями (наприклад, хвороба Ходжкіна, серповидно-клітинну захворювання).

2. Підвищення некон'югованого білірубіну

• Хвороба Жильбера.
• Прийом ліків типу новобиоцин.
• Рідко при інших станах (наприклад, тиреотоксикоз, освіту портокавального шунта при цирозі).

Вроджені порушення вуглеводного метаболізму

• Накопичення глікогену, тип IV.
• Галактоземия.
• Непереносимість фруктози і фруктоземія.

Вроджені порушення білкового метаболізму

• Тирозинемия .
• Дефекти ферментів циклу сечовини .

Вроджені порушення метаболізму ліпідів

• Хвороба Гаучера.
• Гангліозідози ( хвороба Ландінга ).
• Хвороба накопичення ефірів холестерину .
• Хвороба Неймана- піка .
• Ліподистрофія.
• Хвороба Волмана .

Інші причини

• Дефіцит альфа 1 антитрипсину — причина 20-35% хвороб печінки у новонароджених.
• Хвороба Байлера .
• Кістозний фіброз — рідкісна причина збереження жовтяниці у новонароджених.
• Гемохроматоз.
• Печінкова порфірія.
• Гістіоцитоз X .
• Гипотиреоидизм.
• Гипопитуитаризм.
• Наднирковозалозна недостатність.
• Лепрехаунізм.
• Мукополісахарідоз .
• Хвороба Вільсон а.
• Синдром Зельвегер.

асоціюватися з гемолітичною хворобою новонароджених

• Зустрічалися в 10% випадків (т. н. синдром згущення жовчі) до застосування сучасних методів профілактики резус-конфлікту

• Рівень кон'югованого білірубіну пуповинної крові більше 2 мг / дл вказує, що синдром розвинеться.
• Жовтяниця може зберігатися 3-4 тижні після народження.
• У більшості випадків потрібні обмінні трансфузии.

Вроджений вірусний гепатит розвивається у новонародженого, який був інфікований ще внутрішньоутробно, а збудник до нього потрапив від матері. Вірусні гепатити входять в групу внутрішньоутробних інфекцій, тобто плід від них не захищений повністю (як, наприклад, при перенесеної краснухи у матері).

З огляду на збільшення ймовірності захворіти при вагітності, варто поставитися досить серйозно до ризику передачі гепатиту.

Симптоми вродженого вірусного гепатиту досить сильно корелюють з результатами аналізів.

Жовтуха у новонародженого з вродженим гепатитом вже є при народженні або з'являється протягом кількох днів або тижнів після народження. З печінкових проб в різного ступеня підвищені рівні кон'югованого і некон'югованого білірубіну .

• Характерна легка гемолітична анемія — зниження рівня гемоглобіну і підвищення білірубіну неконьюгированного. Читайте про діагностику анемії в статті « Діагностика анемії. Які аналізи варто здавати? ».
• Ступінь підвищення ACT , АЛТ і т . д. може бути значною, звичайно більше, ніж при біліарної атрезії, але по мірі збільшення не можна диференціювати ці дві патології.
• Дані лабораторних досліджень такі ж, як при гострому вірусному гепатиті.
• Біопсія печінки при підозрі на вроджений вірусний гепатит проводиться для виключення біліарної атрезії, щоб уникнути непоказанной операції, інформативна у 65% хворих, але може привести до помилкових висновків.
• Тест екскреції з бенгальським рожевим 131J вказує на повну билиарную обструкцію, якщо менше 10% радіоактивного препарату виводиться з калом протягом 48-72 годин, на неповну обструкцію при більш 10%. Повна обструкція виявляється у всіх новонароджених з біліарної атрезією і приблизно у 20% з неонатальний гепатит і вираженим холестазом . Прийом фенобарбіталу та холестираміну збільшує екскрецію бенгальського рожевого 131J при неонатальному гепатиті, але не при екстрапеченочних атрезії. Деякі автори пропонують повторювати тест за 3-4 тижні до експлоратівной операції, якщо тест показує на повну обструкцію.
• Лабораторні тести, уточнюючі етіологію захворювання — вроджений вірусний гепатит В, С, D .
• Хронічне печінковий захворювання яке розвивається у 30-50% цих новонароджених.
• Якщо мати хвора на гепатит під час вагітності або є HBs-антиген позитивної, то досліджувати потрібно пуповинну кров або кров дитини слід кожні 6 місяців. Якщо у дитини виявляється HBsAg або анти-HBs, то слід періодично проводити біохімічні аналізи крові.

У новонароджених, які заразилися гепатитом через плаценту або під час пологів, може розвинутися клініка гострого гепатиту зі зміною біохімічних печінкових показників в легкій формі або HbsAb. Новонароджені, у яких немає симптомів захворювання, але є HbsAg, часто стають хронічними носіями, і біохімічні дослідження, біопсія печінки підтверджують наявність хронічного гепатиту і високий ризик розвитку гепатоми.

Показання до трансплантації печінки

• Печінкова недостатність .
• Артеріальний тромбоз.
• Аутоиммунное захворювання печінки.
• Хронічний холестаз , наприклад біліарна атрезія (новонароджені), склерозуючий холангіт з сироватковим билирубином більше 8-10 мг / дл або поворотний бактеріальний холангіт .
• Веноокклюзіонная захворювання , наприклад синдром Бадда-Кіарі.
• Цироз (наприклад, алкогольний, постнекротический, первинний біліарний цироз або вторинний біліарний) з двома ознаками печінкової недостатності.
• гепатити .
• Фульмінантна печінкова недостатність з комою (ступінь II).
• Явні вроджені порушення метаболізму:

— дефіцит альфа 1 антитрипсину ,
— дефіцит З-протеїну,
— синдром Криглера — Найяра, тип I,
— кістозний фіброз,
— хвороба накопичення глікогену, тип I або тип IV,
— гемофілія А і В,
— гомозиготна гіперліпопротеїнемія, тип II,
— гипероксалурия , тип II,
— хвороба Неймана-Піка ,
— тирозинемия ,
— дефіцит ферментів циклу освіти сечовини ,
— хвороба Вільсона .

• Травма печінки
• полікістозних захворювання печінки.
• Відторгнення печінкового трансплантата (у 20% причина повторної трансплантації).
• Синдром Рейє .
• неоперабельних печінковий новоутворення в межах печінки менше 5 см.

Лабораторні показання до трансплантації печінки

• погана синтезує функція (наприклад, альбумін менше 3,5 г / дл, фібриноген , пролонговану протромбіновий час ( протромбіновий індекс ) більше 3 сек вище контрольного показника або MHO більше 1,3),
• прогресивна гіпербілірубінемія більше 2 мг / дл,
• явний гиперспленизм і / або кровотеча з варикозних розширених вузлів стравоходу , портальна гіпертензія з важко контрольованим асцитом, енцефалопатія, гепаторенальний синдром, спонтанний бактеріальний перитоніт .

Протипоказання до трансплантації печінки

• Позитивні серологічні тести на HBsAg , HBeAb, ВІЛ . Сепсис НЕ гепато-біліарного походження. IV стадія печінкової коми.
• Чи не пов'язана з патологією печінки недостатність і швидко прогресуюче захворювання інших органів.
• екстрапеченочних неоплазма (але не рак шкіри).
• Активне зловживання алкоголем або хімічними речовинами.
• Необоротне пошкодження мозку.

Післяопераційні ускладнення трансплантації печінки

1. Ранні ускладнення

• Інфекція / сепсис

1. Пізні ускладнення трансплантації печінки

• Гостре і хронічне відторгнення.
• Побічні ефекти імуносупресивної терапії.
• Біліарний стеноз.
• Рецидив (особливо гепатит В , гепатит С , Епштейн-Барр-асоційовані лімфопроліферативні захворювання).
• Синдром зникаючого жовчного тракту.

Аналізи в діагностиці відторгнення трансплантата печінки

• Відторгнення трансплантата печінки може бути наслідком тромбозу печінкової артерії або портальної вени, ішемічного / реперфузійного ушкодження, інфекції і сепсису, стриктури біліарного тракту, рецидиву HCV- і HBV-інфекції.

• Зазвичай нормалізація печінкових ферментів і протромбінового часу в межах 48 годин після трансплантації. Гіпоглікемія, прогресуюча коагулопатия, виражений прогресуючий лактатацидоз (з підвищенням лактату в крові ), які не покращуються показники ACT і AЛT — ранні індикатори відторгнення трансплантата печінки.
• Найбільша кількість епізодів розвивається протягом перших 3 місяців, протікають безсимптомно.
• Електролітні порушення потребують невідкладної корекції для запобігання зупинки серця через раптові викиди великої кількості калію з перфузованої печінки, також необхідно проводити моніторинг внутрішньовенне заміщення рідини.
• Іонізоване кальцій втрачається внаслідок утворення хелату з цитратом з трансфузірованной крові, може розвинутися лівошлуночкова недостатність при рівні кальцію менше 1,2 мекв / л. Рівень натрію в сироватці слід контролювати, щоб уникнути післяопераційних неврологічних порушень внаслідок швидкого підвищення його рівня під час трансплантації і в післяопераційний період (наприклад, центральний міелінолізіс Варолиева моста), нормалізація сироваткового НСО3 і аніонів означає ранню функцію печінкового трансплантата і нирок.
• Сироваткова ГГТ — це найбільш чутливий маркер відторгнення, підвищується в ранній період відторгнення, ще до сироваткової лужної фосфатази і білірубіну .
• Більш специфічний тест, ніж інші маркери, оскільки інші ускладнення, наприклад, цитомегаловірусна інфекція, супроводжуються відносно низьким рівнем, ніж рівень показників ACT і АЛТ.
• Сироваткова лужна фосфтаза запізнюється в порівнянні з сироваткової ГГТ і білірубіном в діагностиці відторгнення. При неускладнених випадках сироваткова лужна фосфатаза і ГГТ в межах рекомендованих значень.
• ACT і АЛТ підвищуються після реперфузії аллотрансплантата, більше 4-5-кратне перевищення верхніх меж норми навіть в неускладнених випадках. Збереження нормальних значень або їх пізніше підвищення можуть вказувати на відторгнення або, наприклад, вірусну інфекцію типу цитомегаловірусу, аденовірусів, а також окклюзию печінкової артерії, абсцес печінки .
• Досліджується сироватковий загальний і кон'югований білірубін паралельно з визначенням ферментів, інформативно для диференціальної діагностики біліарної обструкції (яка передбачає відторгнення) від гепато-клітинний захворювань. Перевищення норми може бути ранньою ознакою відторгнення, але менш значущим, ніж показники ферментів. Дослідження сироваткового циклоспорину важливо: він метаболізується в печінці, співвідношення циклоспорину і його метаболітів може бути ізмененнним, якщо функція печінки після операції не відновилася.
• Протромбіновий час і апротромбіновое час відображають синтез коагуляційних факторів, у визначенні специфічних чинників немає необхідності.
• Посів з належної зони для підтвердження інфекції.
• Біопсія печінки є золотим стандартом діагностики

• Виявляє випадки відторгнення, коли специфічні біохімічні критерії відсутні (наприклад, гостре відторгнення, опортуністична вірусна інфекція, хронічне відторгнення, повернення HBV-інфекції, цитомегаловірусна інфекція, зміна печінкової перфузії, недіагносцірованним захворювання донорської печінки).
• Забезпечує диференційний діагноз з холангитом, гепатитом, ішемічним пошкодженням, які можуть маскувати відторгнення.
• Досить велике число помилково-позитивних результатів.

Ускладнення в ході імуносупресивної терапії після трансплантації печінки

• нефротоксичність,
• гепатотоксичность (наприклад, концентрація сироваткового циклоспорину більш 1,200 нг / дл),
• інфекція (наприклад, бактеріальна, грибкова, вірус гепатиту В, цитомегаловірус, вірус простого гепреса, Епштейн-Барр вірус),
• рак (наприклад, Ходжкіна лімфома , саркома Капоші, карцинома шийки матки,промежини, губ),
• ускладнення гіпертензії .

У рідкісних випадках генетичні дефекти (наприклад, дефіцит фактора XI) можуть бути передані реципієнту і викликати післяопераційні ускладнення.

Синдром Люсі-Дрісколл (неонатальна транзиторна спадкова гіпербілірубінемія) — є наслідком присутності якогось фактора в материнській сироватці в останній триместр вагітності, яка пригнічувала глюкуронілтрансферазной активність. Це означає, що порушується обмін білірубіну, оскільки глюкуронилтрансфераза переносить білірубін з неконьюгированного на Кон'югований.

Синдром Люсі-Дрісколл зникає приблизно через 2 тижні після пологів.

• У новонароджених в аналізах виявляється важка негемолітична некон'югірованная гіпербілірубінемія, зазвичай 20 мг / дл, протягом перших 48 годин життя, що веде до високого ризику розвитку ядерної жовтяниці .
• у крові рівень гемоглобіну і еритроцитів в нормі а, значно підвищено неконьюгірованний білірубін.

Жовтяницю лікують фототерапією і обов'язково припиняють грудне годування