Гострі лейкози — гемобластози, які характеризуються інфільтрацією кісткового мозку незрілими владними гемопоетичними клітинами без диференціації їх в .нормальние зрілі клітини крові. Гострі лейкози при природному перебігу призводять до швидкого летального результату.
Етіологія і патогенез гострих лейкозів
Етіологія лейкозів до теперішнього часу неясна, хоча відомі деякі чинники, що призводять до їх розвитку. Іонізуюче випромінювання в досить великих дозах (понад 1 Дж / кг, або 100 рад) викликає підвищення захворюваності на гострий і хронічний мієлолейкоз. Про це свідчить велика кількість випадків гострого мієлобластний лейкозу серед осіб, які пережили ядерний вибух в Японії (1945), і хронічногомієлолейкозу у хворих на лімфогранулематоз, рак різної локалізації, підданих променевої терапії. При всіх лейкозі, що виникли в результаті впливу іонізуючого випромінювання, в бластних клітинах можуть виявлятися ознаки радіаційного пошкодження хромосом, наприклад, кільцеподібна хромосома, виявляти в метафазних пластинках у хворих еритремою з розвинувся гострим лейкозом після лікування радіоактивним фосфором.
Помічено, що серед осіб, що мають професійний контакт з бензолом і деякими іншими хімічними речовинами, частіше зустрічаються випадки захворювання лейкозами, зазвичай гострий мієлобластний і хронічний мієлолейкоз. Цитотоксичні лікарські речовини, особливо алкілуючі дії, що застосовуються в хіміотерапії пухлин, надають лейкозогенних дію. Описані випадки розвитку гострих нелімфобластних лейкозів у хворих на лімфогранулематоз, множинною мієломою, хронічний лімфолейкоз, непухлинних захворювань, при лікуванні лейкераном (хлорбутин), циклофосфаном, азатіоприном, мелфаланом, метотрексатом. Відзначено, що ризик виникнення гострих нелімфобластних лейкозів і хронічногомієлолейкозу вище при комбінованому застосуванні цитостатиків і опромінення.
При деяких спадкових захворюваннях часто розвиваються лейкози. Так, у хворих з синдромом Дауна (монголоідізм), гострий лейкоз, зазвичай мієлобластний, виникає в 20 разів частіше, ніж у здорових осіб. При багатьох інших спадкових станах (анемія Фанконі, атаксія-телеангіектазії, синдром Віскотта — Олдріча, спадкова нейтропенія), яким властиві анеуплоідія або тенденція до спонтанних розривів хромосом, також відзначається підвищення захворюваності лейкозами, хоча частота їх менше, ніж при синдромі Дауна. Лейкоз лімфатичної природи зустрічаються у осіб, що мають спадкові дефекти імунітету. Найбільше число випадків успадкування лейкозу відноситься до хронічного лімфолейкозу, при якому спостерігається як домінантне, так і рецесивне спадкування. В даний час отримані докази здатності вірусів викликати лейкоз у ряду тварин, включаючи приматів, проте остаточно питання про роль вірусів в походженні лейкозів у людини не вирішене.
Припускають, що гострий лейкоз представляє клональную пухлина, т. Е. виникає в результаті пухлинної трансформації однієї (рідко більше) гемопоетичних клітини, що дає початок пухлинного клону. Про це свідчить обстеження гетерозигот по Г-6-ФД з гострим нелімфобластні і гострий лімфобластний лейкоз. Природа молекулярного пошкодження, що лежить в основі пухлинної трансформації нормальної клітини недостатньо ясна, проте вона може бути пов'язана зі змінами (аберацією) хромосом, частих при лейкозі
. При диференціальної забарвленні (метод смугастість хромосом) зміни каріотипу у нелікованих хворих на гострі нелімфобластнимі лейкозами виявляють в 90% випадків, визначається анеуплоідія з числом хромосом від 45 до 47, із структурних порушень найбільш часті транслокации між хромосомами (t). Відзначено зв'язок деяких видів транслокаций з певним типом лейкозу. Так, t (8, 21) характерна для гострого мієлобластний лейкозу, at (15, 17) спостерігається тільки при гострому промієлоцитарному лейкозі і не зустрічається при інших типах пухлин людини, обидва види транслокации не виявлялися при конституціональних аномаліях.
у хворих на гострий лімфобластний лейкоз зміни каріотипу спостерігаються приблизно в 70% .случаев, у дорослих хворих частіше виявляються клітини з диплоїдним набором хромосом, у дітей — гіперплоідние клони з числом хромосом більше 50, спостерігаються транслокації (4, 11), (3, 22) , (8, 14), (1, 19).
Припускають, що специфічні транслокації можуть спричинити за собою пухлинний ріст внаслідок активації певних клітинних генів (еквіваленти вірусних онкогенів). Відзначається збіг локалізації цих генів в хромосомах з точками розривів хромосом, що беруть участь в невипадкових хромосомних перебудовах при деяких типах лейкозів.
Ці дослідження дають підставу вважати, що лейкози мають генетичну мутационную основу, підвищення мутабельности клітин сприяють вплив іонізуючого випромінювання, хімічних агентів, вірусів, спадкові дефекти.
Основний функціональний дефект при гострому лейкозі — порушення клітинного дозрівання, коли замість освіти адекватної кількості дифференцирующихся клітин (як при нормальному гемопоезі) активно продукуються молоді незрілі форми — близькі нащадки стовбурової клітини з високим проліферативним потенціалом. На швидкість прогресування лейкозу впливає ступінь автономії лейкозних клітин, їх незалежність від регуляторних механізмів, яка проявляється в різному ступені — деякі лейкозні популяції розростаються дуже швидко, інші — протягом досить тривалого часу.
Важливою ланкою патогенезу гострого лейкозу є пригнічення нормального кровотворення, механізм якого до кінця неясний. Припускають, що відбувається ингибиция лейкозних клітинами або їх факторами нормальних попередників, продукція яких вимикається при збільшенні лейкозної клітинної маси. Інший рисою гострого та інших видів лейкозу є рання дисемінація (метастазування) лейкозних клітин по органам кровотворення з утворенням колоній всюди в кровотворної тканини.
Клініка гострих лейкозів
Клінічна картина гострого лейкозу залежить від ступеня пригнічення нормального кровотворення і вираженості лейкозної інфільтрації органів. Початковими симптомами хвороби можуть бути раптово з'явилося різке підвищення температури тіла, кровоточивість, швидке загальне виснаження, проте захворювання може починатися з поступово наростаючою слабкості, субфебрилітету, кровоточивості ясен, невеликих геморагій на шкірі, рецидивних інфекцій. Іноді клінічні симптоми відсутні, і діагноз встановлюють випадково при обстеженні в зв'язку з менорагіями або з приводу кровотечі після стоматологічних процедур.
Лихоманка спостерігається у більшості хворих (70%), висока лихоманка гектического типу зазвичай пов'язана з інфекцією, але іноді джерело лихоманки, яка не поступається антибіотиків, встановити не вдається, що свідчить про роль в її походження пірогенів, що виділяються самими злоякісними клітинами. Часті інфекції пов'язані зі зменшенням в крові числа гранулоцитів і зниженням клітинних імунних механізмів. Вогнища інфекції різної локалізації нерідко виникають вже в дебюті захворювання, характерні ангіни язвеннонекротіческіх характеру, некротичні гінгівіти, виразки м'якого піднебіння. Спостерігаються піогенні шкірні інфекції, перітонзіллярний, параректальні абсцеси, пневмонії. Генералізації інфекції з розвитком сепсису, важких вісцеральних абсцесів сприяє активна цитостатична терапія, яка веде до подальшого поглиблення гранулоцитопении.
Геморагічний синдром спостерігається нерідко на початку захворювання і практично у всіх хворих в період розгорнутої фази. Він проявляється шкірними геморагіями, кровоточивістю ясен, наполегливими носовими кровотечами, можливі внутрішньочерепні, шлунково-кишкові, легеневі крововиливи. Кровоточивість прямо корелює зі ступенем тромбоцитопенії, якщо геморагії виникають при помірно зниженому рівні тромбоцитів, то зазвичай виявляється функціональний (якісний) дефект тромбоцитів і мегакаріоцитів.
Поряд з геморагіями для хворих на гострі лейкози навіть з тромбоцитопенією характерно розвиток тромбофлебіту, тромбоемболії і інших коагуляційних порушень. Найбільш серйозним з них є
ДВС-синдром, який часто спостерігається при гострому промієлоцитарному лейкозі, але може виникати і при гострому моноцитарно і інших формах лейкозу внаслідок виділення з лейкозних клітин протеїназ тромбопластичного дії.
Можливі сильні болі в кістках і суглобах у зв'язку з розростанням пухлинних інфільтратів в субперіостальну область і розвитком кісткових інфарктів. Нерідко спостерігаються анорексія, зниження маси тіла і м'язової маси в результаті підвищеного катаболізму тканин і зниження загальної фізичної активності. Деякі симптоми обумовлені внекостномозгового лейкозними ураженнями. Лейкемічних інфільтрація ясен з їх набуханням, гіперемією, нерідко виразками особливо характерна для гострого моноцитарного лейкозу. Локалізовані пухлинні маси (лейкеміди) в шкірі, очних яблуках і інших органах виникають при нелімфобластних формах лейкозу на більш пізніх етапах хвороби. Лейкеміди можуть мати зеленуватий колір (так звана хлорома) через присутність в бластних клітинах, що складають основу пухлини, мієлопероксидази. Збільшення лімфатичних вузлів і селезінки найбільш часто виявляється при ОЛЛ у дітей, при прогресуванні лейкозу може відзначатися при всіх формах, спостерігаються інфаркти селезінки, подкапсулярние крововиливи, іноді розриви.
Печінка і нирки також бувають збільшені внаслідок інфільтрації лейкозних клітинами. Однак лейкозная інфільтрація рідко призводить до порушення функції органів, якщо до неї не приєднуються ускладнення — інфекція, крововиливи, блокада біліарної системи і сечоводів уратних каменями.
лейкозних інфільтрацію легеневої тканини (легеневий пневмоніт) і плеври з випотом в плевральну порожнину зазвичай важко диференціювати від легеневої інфекції. У зв'язку з цим при появі задишки, ціанозу, кашлю, інтоксикації призначають антибіотики широкого спектру дії, неефективність антибактеріальної терапії у хворих з рецидивом лейкозу доводить наявність бластной інфільтрації і вимагає корекції цитостатичної терапії. Великі труднощі виникають при оцінці характеру ураження шлунково-кишкового тракту, яке може бути обумовлено лейкозними інфільтратами, крововиливами, перфорацією стінки, інфекцією.
Симптоми ураження нервової системи відзначають при будь-якій формі лейкозу, але особливо при дитячому варіанті ОЛЛ, при якому частота нейролейкеміі становить близько 80%. Можливі метастази бластних клітин в мозкові оболонки, речовина мозку і нервові стовбури. Менінгеальний синдром проявляється головним болем, нудотою, блювотою, порушеннями зору, набряком соска зорового нерва, ригідністю потиличних м'язів, бластним цитозом в спинномозковій рідині. Рідше спостерігаються внутрішньомозкові пухлини з осередковою неврологічною симптоматикою, паралічі мозкових нервів, корінцевий синдром, ураження гіпоталамуса з розвитком ожиріння, неадекватної секреції АДГ або нецукрового діабету. Основним методом діагностики нейролейкеміі є спинномозкова пункція, яку необхідно проводити в найбільш ранні терміни від початку гострого лейкозу. Лабораторні дані. Зменшення числа еритроцитів в крові — характерна ознака гострого лейкозу. Анемія обумовлена в основному зниженням продукції еритроцитів у зв'язку з пригніченням нормальних паростків кровотворення лейкозних клітинами. Додаткове значення можуть мати кровотечі і гемоліз, хоча виражений гемоліз спостерігається рідко, проба Кумбса зазвичай негативна, число ретикулоцитів нормальний. Анемія частіше нормоцитарна і нормохромна, хоча можуть спостерігатися макроцитоз і поява в крові ядерних форм з рисами мегалобластів, причому мегалобластичні зміни не зникають під впливом цианокобаламина.
Число тромбоцитів в крові може бути зменшено помірно або значно, лише рідко воно нормальне, тромбоцитопенія зазвичай поєднується з порушенням функцій тромбоцитів. Кількість зрілих нейтрофілів також знижено, проте загальне число лейкоцитів може бути збільшено за рахунок бластних клітин, що вийшли з кісткового мозку в периферичну русло. Число бластних клітин в крові коливається в широких межах, у 15% хворих відзначається високий лейкоцитоз (більше 100 • 109 / л) за рахунок лейкозних клітин, у інших — число бластів або незначно підвищений (сублейкемічні лейкоз), або вони відсутні (алейкемічна лейкоз) . В останньому випадку зазвичай відзначається панцитопенія — лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія, як відображення гноблення нормального кістково-мозкового кровотворення при відсутності виходу бластних лейкозних клітин в кров. В пунктаті кісткового мозку у нелікованих хворих бластні клітини складають більше 50% від усіх ядерних клітин. Якщо при пункції отримують матеріал з малим вмістом клітинних елементів, то виробляють трепанобіопсію клубової кістки з гістологічним вивченням забарвлених препаратів. При цьому виявляють лейкозних (бластних) метаплазию кісткового мозку. Розпізнавання бластів грунтується на характерних ознаках — тонкосетчатой структурі ядра з рівномірним фарбуванням ниток хроматину і наявністю нуклеол, базофілії цитоплазми з азурофільной гранулами або без них. Морфологічне дослідження доповнюють цитохімічної забарвленням на миелопероксидазу, неспецифічну естераз, глікоген (PAS-реакція) і ін., Що дозволяє уточнити клітинний тип лейкозу. Хромосомний аналіз діляться лейкозних клітин, що виявляє більш ніж у 50% хворих порушення каріотипу, має не тільки діагностичне, але і практичне значення, так як у хворих з каріотіпіческімі порушеннями прогноз захворювання гірше, ніж у хворих без таких порушень.
У спинномозковій рідині підвищена концентрація білка, відзначається цитоз з наявністю бластних клітин.
Діагноз і диференційний діагноз гострого лейкозу
Гострий лейкоз може бути запідозрений при наявності ознак, що вказують на порушення кістково-мозкового кровотворення — інфекції, обумовленої гранулоцитопенією, геморагій, супутніх тромбоцитопенії, слабкості, задишки , блідості шкірних покривів і слизових оболонок в зв'язку з анемією. Однак діагноз гострого лейкозу встановлюється (підтверджується) тільки при виявленні бластних клітин в крові та кістковому мозку, отриманому при пункції і біопсії кістки. Форми гострого лейкозу, що протікають зі збільшенням числа лейкоцитів в крові, необхідно диференціювати від реактивних лейкоцитозов. Високий лейкоцитоз з омолодженням складу лейкоцитів можуть супроводжувати інфекції (менінгококова і інші), однак бластні клітини в крові в цих випадках виявляють рідко, в костномозговом пунктате бластних проліферація відсутня.
Лейкемоїдні реакції нейрофільного типу з лейкоцитозом або без нього виникають при різних злоякісних пухлинах (гепатоцелюлярний рак, дрібноклітинна саркома легенів, нефробластома), диференційний діагноз з гострим лейкозом утруднений, коли відсутня доступний для біопсії пухлинний вузол, клітини метастазів цих пухлин в кістковий мозок морфологічно схожі на лейкозні бласти, діагноз уточнюють на підставі клінічної картини, ретельного рентгенологічного, ехографічного досліджень, комп'ютерної томографії. Лейкемоїдні реакції лімфатичного типу відзначаються найбільш часто при вірусних інфекціях.
При інфекційному мононуклеозі — гострому вірусному захворюванні, зустрічається у дітей і людей більш старшого віку (зазвичай до 40 років), клінічна картина може нагадувати таку гострого лейкозу (фарингіт, лихоманка, збільшення лімфатичних вузлів, сплено- і гепатомегалія, геморагічні висипання, неврологічні симптоми), в половині випадків відзначається лейкоцитоз (20 109 / л і вище), спостерігається абсолютний лімфоцитоз з наявністю бласттрансформірованних лімфоцитів з маркерами Т-клітин. Однак при інфекційному мононуклеозі бласттрансформірованние лімфоцити більш поліморфні і не мають типових рис Бласта (їх іноді називають лімфомоноцітамі через морфологічного подібності з тими і іншими), крім того, на відміну від гострого лейкозу анемія і тромбоцитопенія або відсутні, або менш виражені. Характерно для інфекційного мононуклеозу підвищення титрів (вище 1:56) гетерофільних антитіл в крові (реакція аглютинації сироваткою хворого еритроцитів барана) і антитіл до вірусу Епстайна — Барра.
Диференціальна діагностика з гострим інфекційним лимфоцитозом — доброякісної інфекцією дітей вірусної природи, яка характеризується лейкоцитозом і лимфоцитозом (до 70-90%), зазвичай не викликає труднощів, так як лімфоцити в цьому випадку в основному зрілі і досить легко відрізнити від лимфобластов. Диференційно-діагностичні труднощі можуть виникнути, коли при хронічному активному гепатиті є різка анемія і (або) тромбоцитопенія, а симптоми ураження печінки неочевидні. У цих випадках важливе значення має вивчення пунктату або біоптату кісткового мозку, при якому не виявляють значної бластной проліферації, характерною для гострого лейкозу, діагноз гепатиту підтверджується при біопсії печінки з визначенням кров'яних і тканинних маркерів вірусу гепатиту В.
Якщо у хворого на гострий лейкоз в периферичної крові виявляються одиничні бластні клітини або вони відсутні (алейкемічна варіант), але є зменшення одного або декількох рядів клітин, то його доводиться диференціювати з гиперспленизмом, різними формами гранулоцитопенія, тромбоцитопенія і апластичну анемію . У диференціальному діагнозі з апластичну анемію пункція грудини не завжди інформативна, так як можна отримати убогий матеріал, проте трепанобиопсия кістки з гістологічним вивченням препаратів кісткового мозку дозволяє уточнити діагноз. Значні труднощі представляє диференціація гострого ерітролейкоза від станів, що характеризуються неефективним еритропоезу — мегалобластноїанемії, рефрактерної сидеробластної анемії. Мегалобластов при В12-дефіцитної анемії іноді морфологічно важко відрізнити від лейкозних еритробластів, що при схожості клінічної картини не дозволяє розмежувати ці захворювання. Остаточний діагноз в таких випадках ставлять тільки після пробного лікування ціанокобаламіном В12: поява ретикулоцитарного кризу з підвищенням рівня гемоглобіну і числа еритроцитів крові свідчить про наявність у хворого мегалобластной В12-дефіцитної анемії. Загальною ознакою гострого ерітролейкоза і рефрактерної сидеробластної (дізерітропоетіческой) анемії, пов'язаної з порушенням процесів ділення ерітрокаріоцітов, є виражений неефективний еритропоез — різко збільшений вміст в кістковому мозку еритроїдних елементів при відсутності ретикулоцитоза на периферії, зміна морфології еритробластів, присутність багатоядерних (з 2 і 3 ядрами ) форм, мегалобластоідность, диференційний діагноз ускладнюється тим, що у частини хворих (7%) дізерітропоетіческой анемією хвороба прогресує з розвитком мієлобластний лейкозу. Відрізняє цю анемію наявність в кістковому мозку великої кількості кільцеподібних сидеробластов. Від ОЛЛ практично неможливо відрізнити лімфобластний неходжкінських лімфом на стадії лейкемізації (поширення в кров і кістковий мозок), оскільки клітини при обох формах гемобластозів можуть бути схожими як морфологічно, так і по поверхневим і біохімічним маркерами.
